间质性肺病治疗现状和进展

间质性肺病治疗现状和进展

一、间质性肺病治疗的现状

不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病 , 而且其病理特征也有多种不同的表现。因此 , 需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现 , 及其病理类型等多面作出正确的诊断后 , 在实施相应的治疗 \" 这样不仅增加了治疗的成功率 , 再很大程度上缩短了病程 , 同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。 目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。

1．感染性间实质性肺炎

以色列 Krame在对 45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检

的临床研究发现 ,2 例患者诊断为感染性肺疾病 , 占 4.4%, 结核和病毒感染各 1例。

而 3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示 , 感染性肺疾病 13例, 占33.3%, 感染病原包括结核、 巨细胞病毒、 腺病毒和其它病毒、 曲霉菌、卡肺孢子虫等。因此 , 对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说 , 不论其时否伴有免疫功能低下 , 或在临床上是否有明确的感染征象 , 均有感染的可能在无确切诊断

依据时 , 应经肺组织活检病理确定 , 明确感染病因后选择相应特异性治疗。否则 , 可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。

2 非感染性弥漫性肺间质性病变

在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后, 则可在综合评估病 情后可考虑选择以下不同的治疗措施。

2.1 糖皮质激素治疗

糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛

, 主要用

于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程 , 包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、

肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。 而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言 , 则疗效甚微 , 有可能表现为以激素副作用为主的临床过程 , 如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。

由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多

, 下面以 / 特发性肺间

质纤维化所选择的糖皮质激素的治疗方案举例说明。

由于 IPF起病隐匿 , 常在出现症状后才得以确诊 , 确诊后的自然病程为 4～ 6年 , 但目前的研究显示 5年存活率仅 30%～ 50% IPF治疗的重点在于 / 如何抑制引起肺

损伤和纤维化的炎性反应 , 并不能逆转已形成的纤维化。 在发病的初始阶段 , 炎性和免疫效应细胞在肺实质聚集 , 引起肺实质和间质的反应加重 , 以及肺泡壁、血管壁和气管受累损伤 , 继之出现不完全性修复 , 进而发展为纤维化 , 最终肺实质出现不可逆重塑 , 并伴气体交换功能障碍 , 出现临床症状。

糖皮质激素治疗 IPF在剂量、疗程和疗效等多方面 , 迄今尚无确切的临床和实验依据予以充分论证。业有的临床资料显示有近 10%～30%的IPF患者接受激素治

疗 , 其中近 40%接受治疗的患者在不同程度上有主观症状或客观指征改善 , 但治疗反应常为部分或一过性改变 , 病情仍有反复或进一步恶化 , 难以治愈 , 因此一般强调治疗决策个体化 ( 表 1) 。

对于诊断明确且无治疗禁忌证的初治患者 , 原则上应首选糖皮质激素 ( 强的松或甲基强的松龙 ) 治疗 , 初始剂量为 1mg/kg/d, 持续治疗 2～4个月 ( 平均 3个月 )

后 , 根据客观临床参数 ( 包括呼吸困难评分、肺生理功能、胸部平片和 HRCT等 ) 进行评价疗效 , 因为激素安慰剂治疗也可改善主观症状 , 故主观改善指标不应作为为评价疗效的依据。对于病情稳定或有好转者 , 可根据临床和生理功能参数逐渐减量 , 初始剂量治疗 3个月后减至 0.5mg/kg/d,6 个月后减至 0.25mg/kg/d, 口服持续治疗 6个月 , 如疗效显著可维持治疗 1～

表 1

2年或更长。如病情反复或恶化 , 应适当调整剂量或加用免疫抑制剂。 其它类型弥漫性间质性肺病时 , 糖皮质激素剂量、 时间、疗程的选择可以此为参考 , 并进行个体化调整。

2.2 细胞毒性药物

免疫抑制剂或细胞毒性药物 ( 硫唑嘌呤或环磷酰胺 ) 的治疗适用于 : 激素治疗无效 ; 出现激素的严重副反应 ; 有激素治疗高危险的人群 ( 如年龄 >70岁、高血压病和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等 ); 非感染性炎性反应重 , 病情

发展迅速。文献报道治疗有效率为

15%～ 50%。美国胸科协会和欧洲呼吸协会于

2000年推荐糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺的治疗方案。 2.3 免疫调节治疗

被动免疫调节治疗

有些疾病在发病的过程中 , 体病灶局部或全身出现或潜

在存在体液免疫之间和 ( 或) 细胞免疫之间的失平衡。 治疗可根据不同疾病的发病 机制和病理基础等 , 可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体相对或绝对减

少的细胞因子水平 , 亦或抑制体异常增高的细胞因子的作用。

例如 , 大部分学者认

为 IPF在纤维化形成的过程中表现为

IL-4 等 Th2型细胞因子占优势和主导作用 , 而

IFN- γ等 Th1型细胞因子在纤维化肺组织局部的表达则相对不足 , 因此 , 可给予呼 吸道局部吸入或肌肉 / 或皮下注射人重组 IFN- γ治疗 , 有些研究病例获得了较为

有效的治疗 , 而个别经肌肉途径进行重组人 IFN- γ治疗的 IPF病例出现急性呼吸衰竭 \" 因此 , 笔者认为经呼吸道吸入 IFN- γ仅作用于局部 , 较为安全可行 , 且副作用小。再者 , 如肺泡蛋白沉积症的发生目前主要认为于体粒单细胞 - 集落刺激因子

(GM-CSF)表达减少 , 或体出现 GM-CSF抗体 , 导致体尤其是肺泡吞噬细胞的代功能明显减弱 , 从而使肺泡产生大量磷脂样物质沉着。对确定由 GM-CSF基因表达缺陷或不足引起的 PAP患者可给予 GM-CSF替代疗法 , 一般给予重组的 GM-CSF8ug/kg/d 肌肉或皮下治疗 , 疗程 3个月左右。认为也可考虑给予呼吸道局部吸入重组 GM-CSF 治疗 , 但因药物费用较为昂贵 , 不宜推广使用。现阶段 GM2CSF的替代疗法对相应基因缺陷的部分患者来说 , 有探索前景。

主动免疫调节治疗 - 基因治疗 对于可进行被动免疫治疗的弥漫性肺间质性疾病来说 , 由于重组的细胞因子半衰期较短 , 需反复给予 , 且价格昂贵 , 存在一定

的毒副作用 , 也可考虑使用质粒或其他载体将目的细胞因子基因导入体 , 实现局部或全身部位的转基因表达。如 IPF给予 IFN- γ基因经治理或病毒载体实现在呼吸道上皮细胞的转基因表达 , 等等。

2.4 其它科治疗 对 IPF来说 , 由于糖皮质激素和免疫抑制剂常难以达到满意的疗

效 , 因此临床上仍不断探索新的抗纤维化治疗措施 , 如秋水仙碱、青霉胺、舒缓素、抗氧化剂 (N－乙酰半胱氨酸 ) 。因肺淋巴管平滑肌瘤病多发生于育龄期女性 , 大多主试用孕酮治疗。

2.5 肺灌洗治疗 目前 PAP的治疗主要以全麻状态下实施全肺灌洗。 通过灌洗将沉积在肺泡的表面活性物质排去 , 从而改善肺通气和换气功能。全肺灌洗后临床症状、胸部影像学均有明显改善。 由于全肺灌洗技术的应用 ,PAP患者的预后得到明显改善 , 约半数患者治疗后病情明显改善 , 有些患者需要重复多次全肺灌洗治疗 , 但仍有少数 PAP患者病情呈进行性进展 , 最终死亡。

二、间质性肺病治疗的进展

1 干扰胶原生物合成的化合物

胶原蛋白过度聚积是 IPF的主要特征之一 , 在明确胶原蛋白合成和降解机制的基础上 , 已开发了一些在转录、翻译、翻译后水平和降解途径上干扰胶原蛋白的化合物 , 并在肺纤维化动物模型上进行了实验。但是目前这些化合物大都无效或毒性较大。

2 稳定胞 NAD和 ATP水平的化合物

博莱霉素 (BL) 引起的肺损伤实验动物模型类似人

IPF的症状 , 有助于研究肺

部纤维化的生化机制和形态改变 , 寻找治疗靶点。 BL诱导的肺纤维化分为三个阶 段 : 急性损伤阶段 ; 炎症反应阶段 ; 慢性反应阶段。 BL诱导的肺纤维化早期会出现中性粒细胞的浸润 , 它与皮细胞发生黏附后 , 迁徙浸入组织并释放大量炎性介质 ,

如活性氧族 (ROS), 进而造成肺部损伤。同时中性粒细胞中含有的髓过氧化物酶可

氧化卤化物生成相应的次卤酸盐

, 其中次氯酸盐 (HOCl) 能够攻击细胞膜 , 引起

NAD+和ATP的耗竭 , 损伤细胞的结构和功能。此外 ,BL 结合胞 DNA和Fe2+所形成的复 合物能够表现出酶的催化活性

, 降低胞分子氧的含量 , 并促进多种 ROS的产生 , 进

一步导致 DNA双链的断裂。损伤后的 DNA可刺激核酶、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PAP)的活性。 PAP以NAD+为底物 , 促进腺苷二磷酸核糖在核蛋白的游离羧基端的

聚合 , 修复 DNA的损伤 , 但这同时又可使 NAD+耗竭 , 能量传送系统发生紊乱 , 最终导

致细胞凋亡。 NAD+本身除了参与能量转换外 , 还在维持细胞形态的完整性方面发

挥重要作用。正常情况下肺部纤维母细胞与完整上皮细胞密切连接

, 它的增殖会

, 破坏上皮和成纤维

受到上皮细胞。 NAD+和 ATP的缺乏可引起上皮细胞的坏死

母细胞之间的关系 , 促使成纤维母细胞过度增生

, 以及胶原蛋白的大量合成和聚

积。

烟酸作为 NAD+和 NADP的前体物质 , 可维持细胞 NAD+的水平 , 阻止 DNA的损伤 , 维持细胞活性 , 抑制 BL诱导的纤维化作用。氨基乙磺酸则能够俘获 HOCl,产生抗氧化作用 , 维持细胞膜的稳定 , 因此被用来对抗脂质过氧化、 臭氧引起的肺损伤和 BL 诱导的肺纤维化。烟酸和氨基乙磺酸作用机制不同 , 二者联用时 , 可增强疗效。

3 转化生长因子 β抑制剂

慢性间质性肺损伤疾病中 , 肺部结构和功能的改变与下呼吸道炎性细胞的浸

润和活化密切相关 , 其中巨噬细胞起着重要作用。研究发现肺纤维化与某些细胞

因子的调节障碍及过量生成有关

, 其中 TGF-β持续过量产生具有重要的作

用 :TGF-β可调节多种基因表达 , 包括与器官生成、组织再生、纤维增生以及 ECM 相关的基因 ;TGF-β可刺激结缔组织生长因子的生成 , 并增强其活性 , 刺激型胶原

蛋白、纤维连接蛋白以及蛋白多糖的生成

;TGF-β抑制 ECM蛋白酶的表达 ;TGF-β

TGF-β可影响 ECM的代 ,

促进金属蛋白酶的组织抑制因子的表达。通过以上机制

导致 ECM蛋白的过量聚积。在动物肺纤维化模型中 TGF-β基因表达增加 , 同时 DNA

合成以及丝裂原分化增加 , 患有 IPF患者的肺泡巨噬细胞有大量

TGF-βmRNA的表

达 , 肺上皮细胞和巨噬细胞有显著的 TGF-β生成。正常情况下 TGF-β与组织的损伤修复密切相关 , 可促进 ECM蛋白在损伤部位的聚积 , 有利于纤维和疤痕的形成 ,

但这种作用发生在肺部则会产生致命后果。因此

TGF-β可能成为有效治疗 IPF的

靶点之一 , 包括以下治疗措施 :

氨基乙磺酸和烟酸 : NF- κΒ是一种对氧化剂敏感的转录因子

, 可被 ROS激

活 ,NF2JB活化进入细胞核后 , 与细胞因子启动子区的 NF-κΒ结合位点结合后促进多种细胞因子的表达。 BL诱发的肺纤维化模型有大量的 ROS的生成 , 因而可显著活化 NF2JB,刺激 TNF-a、IL-1 、TGF-β等细胞因子的表达。实验中发现氨基乙磺酸和烟酸联用时 , 可显著降低 ROS的生成 , 减少 NF-κ B的活化 , 降低 TGF-β等促纤

维生成细胞因子的基因表达以及相应蛋白在支气管肺泡灌洗液(BALF)中的含量 ,

减轻肺部的纤维化。

吡非尼酮 (pirfenidone): 吡非尼酮不仅能够治疗 BL和环磷酰胺诱导的大鼠或小鼠的肺纤维化 , 同时还能够在发病的早期阻止这种症状的发生 , 显著改善肺部功能。在临床研究中也观察到吡非尼酮对于纤维化的早期和晚期都有很好的治

疗作用。目前吡非尼酮正在日本和墨西哥进行随机和双盲临床实验。

..

.

吡非尼酮抑

制肺纤维化的形成主要通过以下机制 : 对O2 、H2O2 和OH 等活性氧族的直接清除 ,

剂量依赖性地抑制脂质过氧化 ; 抑制肺部的急性炎症反应 ; 抑制 TNF-α、TGF-γ和

PDGF等生成 , 阻断它们促进肺纤维化的作用 ; 抑制 NF2JB的活化 , 进而抑制 BL诱导

的肺部 TGF-β和前胶原蛋白 mRNA的高表达。

NF-κB的反义寡核苷酸 : 人工合成的 NF-κ B反义寡核苷酸可减轻BL诱导的

小鼠肺纤维化 , 其原理在于抑制了 TGF-β等多种前炎症因子的转录活性 , 因而对IPF等多种肺部疾病都有潜在的治疗作用。但 NF-κ B为一种重要的核转录因子 , 作用非常广泛 , 阻断后可能导致全身毒性。 另外它易于被胞切酶降解失活 , 存在给药途径的。

干扰素 (INF-C): INF2C

能够降低巨噬细胞和肥大细胞中类胰岛素生长因子

的表达 , 抑制成纤维母细胞生长因子的作用 , 抑制中性粒细胞产生细胞因子 , 进而抑制成纤维母细胞的增生和胶原蛋白的合成 \" 近来 , 又发现 INF2C能够降低炎症状

态下肺部 TGF-β和前胶原蛋白基因的高表达。临床实验中观察到 INF-C和低剂量泼尼松龙联合使用优于单独使用后者的效果。但由于 INF2C只能通过肌肉和皮下注射给药 , 并且使用 INF-C可产生类流感综合症和慢性肺部疾病 ( 如肺气肿、肺容量增大以及肺部炎性细胞的浸润等 ) 等副作用 , 因此了 INF-C 在临床上的应用。

抗TGF-β抗体、可溶性 TGF－β受体和核心蛋白多糖 : 阻断 TGF-β的活性可以降低肺纤维化的程度。如抗 TGF-β抗体可显著降低肺和肾的纤维化 ,TGF-β受体拮抗剂可减少肺胶原蛋白的聚积 , 气管滴注 TGF-β可溶性受体可显著抑制肺纤

维化的形成。但是 ,TGF- β的大量降低可能导致致命性的类自身免疫性疾病

, 如

TGF-β1基因敲除小鼠出生后快速死亡 ; 另外 , 外源性抗体输入时 , 机体会产生相应的免疫反应 , 会阻断抗 TGF-β抗体的作用。上述原因使得二者不能成为临床长期使用的药物。为此 , 人们观察了核心蛋白多糖的抗纤维化作用 , 核心蛋白多糖是一种分子量较低的蛋白多糖 , 具有结合并降低各种类型 TGF-β生物活性的作用。反复气管滴注给药时 , 可阻止肺纤维化的形成。 由于这种给药方法不够理想 , 可改用喷雾方式。核心蛋白多糖是一种天然产物 , 也可通过人工重组的方法获得 , 引起各种免疫反应的危险性较小。

TGF-β介导的信号传导通路的抑制剂 : 激活的 TGF-β受体可使 Smad2和Smad3蛋白磷酸化 , 然后与 Smad4结合形成复合物 , 再转入核 , 从而刺激 TGF-β的转录。近来发现 Smad7能够与 TGF-β受体结合 , 抑制 Smad2和Smad3与受体的结合及磷酸化。Nakao等利用重组 5型腺病毒载体将外源性 Smad7用于小鼠肺纤维化模型时 , 发现它可抑制型前胶原蛋白 mRNA的表达 , 降低羟脯氨酸的含量 , 减轻肺纤维化症状。但是因为基因转入的效率较低 ; 腺病毒载体本身可引起肺部的炎症和免疫反应 ; 并且长期抑制 TGF-β生物学作用会产生难以预料的后果 ; 所以这种治疗方法

不具有临床推广价值。

4 抗整合素抗体

α4整合素是淋巴细胞表面的异源二聚体分子具有与细胞和基质黏附的特

性。α 4整合素亚基 CD49d与 B1(CD29)或B7亚基结合形成的二聚体分别称为缓慢抗

原 24(A4B1,VeryLateAntigen24VLA24) 和A4B7。体实验研究证实 , 在炎症和免疫系统疾病 , 尤其是在过敏性疾病中 CD49d对中性粒细胞的聚集具有重要作用 ,A4B1和

A4B7是淋巴细胞发挥病理作用的关键性整合素。采用淋巴细胞整合素

CD211a、

CD211b特异性单抗和整合素 A4的抗体都能够抑制 BL诱导的肺纤维化 , 证实了整合素在肺部病理及生理学方面的作用 , 也为 IPF等肺部疾病的治疗提供了一种新的方法。

5 血小板活化因子受体拮抗剂

血小板活化因子 (PAF)是一种重要磷脂类介质 , 它涉及多种肺部炎症疾病 , 如

慢性肺损伤引起的支气管肺发育不良、肺气管阻滞和间质性纤维化。 PAF与其特异性的 G蛋白耦联受体结合后 , 可活化多种蛋白激酶 , 引起细胞钙的活化 , 促进单

核 - 巨噬细胞产生多种炎症介质 , 如花生四烯酸、 TNFA、IL1 和IL6 等, 促进中性粒细胞表面黏附分子的表达。另外 , 臭氧可促进肺泡巨噬细胞 PAF受体的表达 , 慢性接触可引起肺纤维化。 PAF受体拮抗剂 WEB2086可抑制 BL和胺碘酮引起的肺纤维化。 BL作用后的动物肺泡巨噬细胞中功能性 PAF受体表达增加 , 在 PAF的作用下 ,

其钙离子活化作用增强 , 并可促进过量促纤维生成细胞因子的释放。因此 , 用 PAF 受体拮抗剂干扰细胞钙释放对 IPF有很好的治疗作用 , 有待于进一步的开发和研究。

6 NO合酶抑制剂

肺纤维化中的最初细胞损伤是炎性细胞所释放的 ROS引起的 \" 活化的巨噬细胞可产生 NO,NO和超氧自由基结合可生成过亚盐 , 它们与氧自由基均具有一定的细胞毒性 , 可介入肺部疾病的产生 , 如NO生成增加会伴有肺泡纤维化、 哮喘和支气管扩等疾病的发生。新近研究发现 ,BL 引起的肺纤维化鼠的肺中诱导型 NO合

酶 (iNOS)mRNA过表达 ,NOS蛋白含量增加 ,BALF中NO的水平增大 , 其原理是由于 NF-

κ B的活化 , 调节了 iNOS的基因转录。氨基乙磺酸和烟酸联用可显著抑制 BL所诱导的 iNOS mRNA的过表达及 NO的生成 , 提示抑制 NO的过度生成可成为抑制肺纤维化

的重要靶点。特异性 iNOS抑制剂氨基胍可显著减轻 BL诱导的肺纤维化症状 , 证实了这种假设。

7 花生四烯酸类物质和 C2亚油酸 (GLA)

花生四烯酸类物质对于肺纤维化的发生具有重要作用

\" 研究中发现 IPF患者

的肺中 52脂氧酶的活性增强 , 白三烯 (LTs) 的生成显著增加 , 肺间质细胞以及成纤维母细胞的增殖 , 胶原蛋白生成增加 ; 而 PGE的作用则与 LTs相反 , 它在肺中的含量

明显高于在血浆中的含量 , 其作用在于维持正常肺 ECM环境的平衡 , 因此它是一种重要的源性抗肺纤维化物质。 环氧酶 22(Cyclooxygenase22,COX22) 基因缺失的人肺部成纤维母细胞 PGE2生成不足 , 对 TGF-β的敏感性增加 , 可促进肺纤维化的产生。C2亚油酸在链加长酶的作用下生成 GLA二聚体 (DGLA), 后者分别在环氧酶的催化下生成 PGE1,在15脂氧酶的催化下生成 15-HETrE。PGE1和15-HETrE都有抗炎和抗纤维生成的作用 , 其中 15-HETrE还可抑制 5脂氧酶的活性 , 减少 LTB4的生成。GLA的副作用微弱 , 而生物活性强大 , 因此值得进一步的临床研究。

8 半胱氨酸前药

谷胱甘肽 (GSH)是机体俘获氧自由基的重要物质。 IPF患者的 BALF中GSH的含量显著降低 , 使炎症反应阶段 ROS引起的肺部损伤增加。 外源性半胱氨酸不能进入细胞 , 并可被快速水解失活 , 因此不能成为有效药物。 但其前药 N2乙酰 2L半胱氨酸(NAC)则不会被快速水解 , 可进入胞促进 GSH的生成 , 保护肺部免受 ROS的损伤。目

前只有气管滴注 NAC具有抑制肺纤维化的作用而皮下和腹腔注射无效

, 这可能与

不同给药途径后半胱氨酸的生物利用度不同有关。一种新型的半胱氨酸前药 Z2196腹腔注射后生物利用度较高 , 因而具有较强的抗肺纤维化作用。

9 基因治疗

基因治疗是近年来发展起来的一项新技术

, 随着 IPF 发病机制中相关分子机

, 在IPF的家族中已发现

制广泛深入的研究 , 已发现了一些有价值的疾病相关基因

母婴同出现肺表面活性蛋白 C基因的突变 , 因而使患者肺表面活性蛋白减少或缺 乏。在散发的 IPF患者中亦发现了一些易患基因

, 如 IL21A受体基因和 TNF2A基因

/ 蛋白酶抑制剂、

等。其实 IPF疾病相关基因可能涉及到氧化、抗氧化、蛋白酶

TH1/TH2、血管生成 / 抗血管生成基因间的平衡 , 因此这些基因都有可能成为 IPF 基因治疗的靶基因。以上的问题 , 可以相信不久的将来这一新技术肯定会大大改

善 IPF的基因治疗水平。

研究证实单一的基因治疗或基因敲除对实验性 IPF动物有治疗作用 , 目前基因治疗 IPF的研究主要目的亦是保护肺泡上皮、 对抗肺纤维化。 已经证实 : 肝细胞生长因子 (HGF)作为潜在的促肺泡上皮的有丝原可刺激肺泡上皮增殖及损伤

肺泡上皮的再上皮化 , 应用含 HGF基因的腺病毒载体转基因治疗博莱霉素诱导的

鼠肺纤维化 , 结果明显抑制小鼠肺胶原的沉积和肺纤维化。

TGF-β作为一种强烈的致纤维化因子 , 其在 IPF发病中的作用已经被肯定 , 对

抗 TGF-β的作用亦成了 IPF基因治疗的热点。核心蛋白聚糖 (decorin, 又名修饰素 )

是一种富含亮氨酸的蛋白聚糖

, 是一种 TGF-β的抑制剂 , 具有潜在的抗纤维化作

, 明显抑制了肺纤维化。

Smad7(一种 TGF-β信号传

用 , 给经博莱霉素刺激后的小鼠肺羟脯氨酸水平明显下降 Nakao等给博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠的气管注入含

导的负信号分子 )cDNA的腺病毒载体 , 小鼠肺组织型前胶原 mRNA表达明显受 抑 , 羟脯氨酸含量显著下降 , 经组织学证实没有纤维化的改变 , 表明 Smad7转基因可阻断博莱霉素诱导的肺纤维化的发生。 IFN2C作为一种 TH1细胞因子不仅可抑制

TGF-β及其它致纤维化细胞因子的表达 , TH1/TH2平衡 , 并可上调 Smad7及肺

泡上皮细胞表面的 HGF受体的表达 , 具有潜在的抗纤维化作用 ,IPF 患者的肺泡巨

噬细胞 IFN2C表达明显降低 , 且 IFN2C1b治疗 IPF 已显示了一定的疗效 , 因此 IFN2C

转基因治疗 IPF正成为研究的热点并有望取得突破性进展。

基因治疗最有希望的领域是“基因矫正”

, 即设计寡核甘酸和改变了的功能

失常的单一核酸结合并矫正错误的核甘酸

, 这一理念已在体外培养的细胞中得到

,IPF 仍是肺系疾病中的疑难

证实 , 但目前仍面临矫正效果低等诸多技术迄今为止 重症 , 其发病机制尚未完全明确。

10 肺移植

肺移植是治疗终末期 IPF的主要手段 , 可明显改善患者的生活质量和生存率。

若 IPF患者存在下列因素 , 则预后不佳 : 年龄 50岁以上 , 男性严重的呼吸困难 , 肺

容量下降 (FEV1<60、TLC<60%)FEV1/FVC比率升高、 DLCO<40%、P(A-a) O2增加低氧血

症、高碳酸血症、肺动脉高压等。这些患者为肺移植绝对适应证。肺移植的方法

有 : 心肺联合移植、 单侧肺移植、双侧肺移植 ,1983 年Toronto 肺移植组为一例 IPF

患者成功地进行了单侧肺移植 , 据心肺移植国际协会的最新统计资料

, 行肺移植

的 IPF患者占心肺联合移植的 2.9%、占单侧肺移植 19.5%、占双侧肺移植 7.1%。目前肺移植后的存活率还不高为 :1 年73.9%、2年.9%、4年 49.5%。IPF行肺移植后的存活率为 : 1 年66%、3年50%、 5年 33%。

影响肺移植后的存活率的因素很多 , 如糖皮质激素的应用问题 , 大多数 IPF患者在肺移植前均接受过糖皮质激素的治疗术前应用大剂量糖皮质激素被认为是

肺移植的禁忌症 , 手术期间应用大剂量糖皮质激素不仅会影响伤口的愈合, 且易

引起支气管吻合口的并发症。目前认为术前酌情应用小剂量糖皮质激素 ( 如强的松龙 0.1 ～0.3mg/kg/d) 是合适的 , 有限的研究资料认为术前术前应用小剂量糖皮质激素可降低移植后 3年支气管再狭窄的发生率 , 若术前联合应用环胞霉素可减少糖皮质激素的用量。

尽管肺移植为终末期 IPF患者的治疗提供了手段 , 且可改善患者的生活质量及生存率 , 然而肺移植仍面临诸多问题 : 如供体来源困难 , 供体肺的选择急慢性排斥反应的预防 , 移植后生存率不高 , 费用昂贵等。近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件 , 随着肺移植技术的日趋成熟 , 必将进一步改善终末期 IPF患者的生活质量和存活率。

目前临床上的治疗药物多为合成的糖皮质激素单独或与秋水仙碱等细胞毒性药

物联合使用 , 副作用明显 , 疗效差。而随着 IPF 机理研究的不断深入 , 新近发现的治疗方法如抗 TGF-β抗体、PAF受体拮抗剂等在抑制 IPF 上都有不同程度的作用。在分子生物学和生化水平上 , 进一步研究 IPF 产生的机制 , 寻找更好的作用靶点 , 将促进开发新一代的治疗药物。