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-󰂪H

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Ki-67在早期乳腺癌诊治中的意义

何湘萍,马祥君,汪　洁,高雅军,高海凤

ProliferationmarkerKi-67inearlybreastcancer

HEXiang-ping,MAXiang-jun,WANGJie,GAOYa-jun,GAOHai-feng

MaternalandChildHygieneHospitalofHaidianDistrictBeijing,Beijing100080,China.

【Abstract】Molecularmarkershavebeenextensivelyinvestigatedwithaviewtoprovidingearlyandaccurateinforma2

tiononlong-termoutcomeandpredictionofresponsetotreatmentofearlybreastcancer.Proliferationisakeyfeatureoftheprogressionoftumorsandisnowwidelyestimatedbytheimmunohistochemicalassessmentofthenuclearanti2genKi-67.TheexpressionofKi-67correlateswithothermeasurementsofproliferation,includingS-phaseandbromodeoxyuridineuptake.HighKi-67isasignofpoorprognosisassociatedwithagoodchanceofclinicalresponsetochemotherapy,butitsindependentsignificanceismodestanddoesnotmeritmeasurementsinmostroutineclinicalscenarios.

【Keywords】Ki67;breastcancer;prognosis

ModernOncology2009,17(01):0168-0171

【收稿日期】　2008-02-01

【作者单位】　北京市海淀妇幼保健院乳腺病防治中心,北京　100080

【作者简介】　何湘萍(1975-),女,湖南长沙人,主治医师,主要从事乳腺病防治工作。

现代肿瘤医学　2009年1月　第17卷第1期・169・

【指示性摘要】早期乳腺癌(EBC)的预后差异非常大,重要的预后因素有肿瘤大小、组织学分级、脉管浸润情

况、淋巴结转移情况等是有所帮助的,肿瘤的分子特征也正受到越来越多的关注,ER、Her-2已经被作为治疗反应和预后的预测指标。Ki-67虽然不作为必须的标记,但常用来作为增殖活性的静态标志,或通过治疗期间的多次测量,来反映动态变化的中间状态,以及作为疗效的替代指标。现应就Ki-67在早期乳腺癌的预后和治疗的预测价值作一综述。【关键词】Ki-67;早期;乳腺癌;预后【中图分类号】R737.9　　　【文献标识码】A　　　【文章编号】1672-4992-(2009)01-0168-04

1　Ki-67的生物学1.1　生理功能　

在Kiel城,一个研究小组使用Hodgkin淋巴瘤细胞系

[1]

L428免疫小鼠,并描述了相应抗体。之后不久,在1991年由Gerdes首先将Ki-67作为非组蛋白的核蛋白鉴定出来[2]。Ki-67在静息细胞缺乏而在增殖组织广泛表达的特性,使大家对将其作为细胞增殖标记的可能性非常感兴趣。而大量的研究证实了这一特点,很少见到静息细胞表达Ki-[3-5]

67的报道。证据显示Ki-67的水平在G1和S期早期表达低,之后逐渐增加并在期间到达顶峰。在有丝的后期和末期迅速减少。Ki-67的半衰期约60-90分钟,细胞周期的表达差异似乎不是由于未降解蛋白的聚集,而更象是反应了不同的重新合成[3]。对于Ki-67的功能依然知之甚少,目前仅知道它是一个丝氨酸/苏氨酸磷酸化的蛋白。通过显微注射入Ki-67的封闭抗体或是抑制其去磷酸化,均可阻止细胞增殖,证明其在细胞中起到重要作用[6]。1.2　正常乳房的Ki-67表达　

很少有研究报道Ki-67在正常乳腺组织有表达[3]。在从正常乳腺来的样品或是在邻近纤维性瘤的正常上皮,Ki-[4-5]

67表达的水平极低(<3%)。

1.3　Ki-67和其他乳腺癌的生物标记　

几项研究阐明了Ki-67和Her-2表达的关系,虽然似乎呈阳性相关[7-9],但并没有被很好的确定下来。同上皮生长因子的联系同样的互相矛盾。ER的状态已经被广泛报道同Ki-67表达负相关,在增殖最低的肿瘤,显示有高比例的

[3][7]

ER阳性。只有少数研究的结果与此相矛盾。

部分学者认为Ki-67表达与乳腺癌肿瘤临床分期有关,即分期越晚,Ki-67阳性率越高[5-10]。但Bhatavdeker对乳腺癌临床II期、III期的病例分别检测Ki-67,结果显示Ki

[11]

-67与乳腺癌临床分期无关。

Ki-67与肿瘤恶性程度呈正比与肿瘤的生长、侵袭及转移能力密切相关,是乳腺癌诊断和预后判断的一项重要指标[5,10-14]。高表达是乳腺癌预后不良的指标[13-14]。但冯颖等实验分析,Ki-67与预后无关[15]。

Ki-67的阳性率与肿瘤大小和淋巴结情况无关,表明它可能是一种的预后标记[10-14]。有部分研究结果却提示,乳腺癌中淋巴结转移组的Ki-67明显高于无转移组,呈正相关[5,12-13]。

2　Ki-67对治疗反应的预测　

Ki-67和医学治疗反应的相关性比较清楚。6项研究中的5项报道了在早期或局部晚期乳腺癌中,Ki-67可预测对化疗的反应性(临床的和/或病理学的),较高的Ki-67同更好的反应性是相关的[16-20]。另一项研究则称未发现相关关系[21]。

值得注意的是,虽然Ki-67高分值同对化疗的高反应

性是相关的,但总体上来说高Ki-67是一个预后差的标记。然而,好的临床反应,尤其是病理学的完全反应,同好的长期预后相关。3　治疗期间Ki-67改变的临床意义　

随着EBC微创肿瘤取样技术的采用,促进了对治疗不同时间的Ki-67分值的改变对预后价值的研究。如果确实如此,这些早期的改变则可能提供有用的关于疗效的中间标记,尤其是用于药物的研发。

对MCF-7异体移植肿瘤的的裸鼠进行研究,去除雌激[22]

素或使用抗雌激素治疗[23],得到了令人鼓舞的证据。这些治疗均导致了Ki-67在一周内迅速降低。Johnston等的研究证实了,同他莫西芬治疗组相比较,在雌激素撤除后Ki-67的减少同凋亡的改变和肿瘤的消退之间存在一个复杂的联系。雌激素撤除导致了Ki-67的大幅下降(大约5倍),伴随凋亡的增加(大约4倍),这导致了肿瘤的消退。在它莫西芬组,可看到较少的Ki-67诱导(约2倍)和凋亡增加(约3倍),同肿瘤体积最多保持稳定相关[3]。这些发现提示,Ki-67的小的改变和凋亡能导致肿瘤生长的延缓,但依然同疾病发展有关。

在临床上,在短期(<6周)和长期(eg,12周)的研究中,有效的激素治疗抑制Ki-67的水平,激素撤除的替代治疗也显示出同样的结果[3]。与预期的一样,这些改变仅见于激素受体阳性的肿瘤。激素治疗降低了Ki-67的水平见图1,显示了56例病人在手术前接受阿那曲唑治疗2周和12周

[24]

Ki-67出现大幅下降。在2周,仅4个病人未显示出Ki-67水平的降低。降低量的几何均数在2周和12周分别为76%和82%。有一些病人在2周到12周之间显示Ki-67增加,这可能是抗药的早期指征。然而,这些个体的少量增加很难同样本间的变异相区分开来。

图1　激素治疗后Ki-67水平

接受内分泌治疗时Ki-67的减少可能反映了这些药物

已知的抑制细胞生长的作用[25]。可以看到,Ki-67的改变发生较早,或正好在肿瘤消退之前。提示了选择较少增殖的

・170・

细胞群体的治疗,可能对这些改变不起什么作用。

Ki-67减少也可发生于化疗和化疗-激素混和治[26]疗。研究发现,这与第二次活检的时间有关[3]。化疗后增殖的减少至少部分归功于活化增殖的细胞凋亡增加,因此残存的细胞群体可能为富含Ki-67阴性的细胞。有报道接受了2到3个月的细胞毒的化疗后Ki-67的降低[26],同长期预后的关联,用多参数分析发现,Ki-67减少超过25%以及残余的分值低于10%,均预测了长期的无疾病存活。

Ki-67的早期改变,也被发现同EBC接受激素治疗和化疗后的临床和/或病理学反应呈正相关[26]。在这些研究中,第二次活检的时间各不相同。由于Ki-67的改变可能早于临床反应,在2周内Ki-67的改变与临床和/病理学反应的相关性尤为有用,而在12至16周,其改变通常与临床反应相一致,而不再只是预测。

[24,27-28]

这个问题最近得到了IMPACT试验结果的支持。这个试验比较了对ER阳性的EBC的绝经后的妇女给予12周的内分泌治疗,采用阿那曲唑或他莫昔芬或两种药物联合应用,手术后继续给予相同的治疗方案作为辅助治疗。治疗开始2周后活检检测Ki-67,其减少预测到了平行阿那曲唑辅助治疗所得到的更好的长期疗效。Ki-67的改变可能预测了长期的疗效(10-14天的治疗后)的可能性,开启了EBC临床研究崭新的一幕。此即所谓的“手术前的短期”处理,指在诊断为原发的可手术的EBC之后,到外科手术之前的一段时间,通常这个时间段是不给予治疗的。因此,安全性已确定和低毒性的药物,可进行试验并与安慰剂相比较,使用Ki-67的降低作为主要的目标,此模型已用来评价了几种治疗方案,主要为激素类药物,最近还包括了一些信号转导通路的抑制剂[29]。这些治疗的绝大多数与安慰剂或不治疗组比较,均显示了Ki-67的明显下降。

利用此短期处理的系统,对不同的治疗加以比较,以快速获得疗效潜在差异的信息。不同治疗药物间的比较研究需要他们有相似的药物动力学,或者通过搭配方案的使用,使不同的药物动力学互补。他们还应该拥有相似的影响增殖的作用机制(或者是另一方面,如引起凋亡)。根据这些作用途径,可以对药物在不同亚群病人产生的不同疗效加以评价,从而鉴定出治疗靶的,进而优化治疗方案。例如,一项最近由Ellis等进行的研究发现,Ki-67对letrozole和他莫昔芬反应的差异,依赖于是否肿瘤过表达Her-1和/或Her-2,并且在同一亚群病人中,这些结果与不同的临床反应是相平行的[30]。

但在某些情况下如经他莫昔芬治疗后[14],或者新辅助化疗后[31],则Ki67的阳性率将受到影响。4　测定方法　

免疫组化SP法染色法,EliVision免疫组化染色法,间接免疫荧光双标染色法,SABC免疫组织化学染色。5　Ki67与其他肿瘤的关系　

研究表明,Ki67与宫颈癌[32]、上皮性卵巢癌[33-36]、胃肠道类癌[37]、喉磷状细胞癌[38-39]和皮肤黑色素瘤[40]等多种恶性肿瘤的预后有关,Ki-67高表达预示较差的预后。

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(编校:谭云)

细胞骨架蛋白Ezrin的生物学特性

谢　丽,杨俊玲,张培莲

【指示性摘要】埃兹蛋白(Ezrin)是连接细胞膜和细胞骨架之间的膜细胞骨架连接蛋白,由于Ezrin细胞中

的特殊位置,不仅在细胞的运动、黏附和信号转导等正常生理活动中起重要作用,其在肿瘤细胞转移过程中的作用也逐渐受到重视。【关键词】埃兹蛋白;肿瘤转移;生物学特征【中图分类号】R730.3　　　【文献标识码】A　　　【文章编号】1672-4992-(2009)01-0171-03

【收稿日期】　2007-11-23

【作者单位】　西安市第一医院妇产科,陕西　西安　710002

【作者简介】　谢丽(1977-),女,陕西人,主治医师,主要从事妇科肿瘤工作。