轻度阿尔茨海默病患者治疗前后海马亚区体积的磁共振成像研究

中国康复理论与实践2020年5月第26卷第5期ChinJRehabilTheoryPract,May,2020,Vol.26,No.5

DOI:10.3969/j.issn.1006⁃9771.2020.05.020

·临床研究·

轻度阿尔茨海默病患者治疗前后海马亚区体积的磁共振成像研究

刘瑜1，曹志宏2a，罗一烽2a，单海荣2a，谢文超2a，张小洁2b，王文云2b

1.宜兴市第二人民医院放射科，江苏无锡市214200；2.宜兴市人民医院，a.放射科；b.神经内科，江苏无锡市214200通讯作者：罗一烽，E-mail：luoyifeng1207@163.com

基金项目：1.江苏省科教强卫工程项目(No.QNRC2016207);2.江苏省卫计委面上项目(No.H201656);3.无锡市卫计委科研项目(No.Z201610;No.T201601);4.无锡市科技计划项目(No.CSZ0N1632)摘要目的方法

观察轻度阿尔茨海默病(AD)患者盐酸多奈哌齐治疗前后海马MRI亚区体积变化，为轻度AD的临床早期诊疗提供影像学帮助。

2017年1月至2018年6月，轻度AD患者50例，随机分为治疗组(口服盐酸多奈哌齐)和安慰剂组，性别和年龄匹配的老年志愿者25例为对照组。治疗前和治疗6个月后，行MRI3D快速场回波序列，采用FreeSurfer自动获取双侧海马各亚区体积进行组间比较，同时分析治疗前后简易精神状态检查(MMSE)评分变化。

结果

治疗前，与对照组比较，患者组左侧海马CA1、CA2-3和CA4-DG，右侧CA1和CA2-3体积缩小(t>2.294,P<0.05)。治疗后，治疗组左侧CA4-DG亚区体积较安慰剂组增大(t=2.196,P<0.05)，而双侧CA1和CA2-3体积有增大趋势，但无显著性差异(t<1.888,P>0.065)。治疗后，治疗组MMSE评分较安慰剂组增加(t=2.7,P<0.05)。

结论关键词

轻度AD患者药物治疗前后双侧海马不同亚区体积存在改变，左侧CA4-DG体积可能作为临床早期诊断和评价疗效的辅助指标。

阿尔茨海默病；海马；磁共振成像；诊断；评定

HippocampalSubfieldVolumesbeforeandafterTreatmentforMildAlzheimer'sDisease:StudywithMagneticResonanceImaging

LIUYu1,CAOZhi-hong2a,LUOYi-feng2a,SHANHai-rong2a,XIEWen-chao2a,ZHANGXiao-jie2b,WANGWen-yun2b

1.DepartmentofRadiology,YixingSecondPeople'sHospital,Wuxi,Jiangsu214200,China;2.a.DepartmentofNeurol‐ogy;b.DepartmentofNeurology,AffiliatedYixingHospitalofJiangsuUniversity,Wuxi,Jiangsu214200,ChinaCorrespondencetoSupportedby

LUOYi-feng,E-mail:luoyifeng1207@163.com

JiangsuYouthMedicalTalentsProject(No.QNRC2016207),JiangsuCommissionofHealthand

FamilyPlanningProjects(No.H201656),WuxiCommissionofHealthandFamilyPlanningProjects(No.Z201610andNo.T201601),andWuxiScienceandTechnologyPlanning(No.CSZ0N1632)Abstract

ObjectiveToinvestigatethehippocampalsubfieldvolumesbeforeandaftertakinghydrochloricdonepezilinpatients

withmildAlzheimer'sdisease(AD).

MethodsFromJanuary,2017toJune,2018,25mildADpatientsacceptedhydrochloricdonepezil(treatmentgroup),25

patientsacceptedplacebo(placebogroup)and25age-andgender-matchedhealthyoldpeople(controlgroup)werescannedwithmagneticresonanceimaging(MRI)under3D-T1TFEsequencebeforeandafterasix-monthtreatment,andtheautomatedsegmentationofthehippocampussubfieldswasfulfilledwithFreeSurferandthe

作者简介：刘瑜(1984-)，女，汉族，江苏宜兴市人，硕士，主治医师，主要研究方向：神经影像学。通讯作者：罗一烽(1984-)，男，汉族，浙江绍兴市人，博士后，副主任医师，硕士生导师，主要研究方向：神经影像学及基因影像学。

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hippocampussubfieldvolumeswerecompared,whilethepatientswereassessedwithMini-MentalStateExami‐nation(MMSE).

ResultsComparedwiththecontrolgroup,thevolumesofleftCA1，CA2-3andCA4-DG,andrightCA1andCA2-3

werereducedinpatientsbeforetreatment(t>2.294,P<0.05).ThevolumeofleftCA4-DGincreasedinthetreat‐mentgroupcomparedwiththatoftheplacebogroupaftertreatment(t=2.196,P<0.05),andthevolumeofbilat‐eralCA1andCA2-3tendedtoincreasebutnotsignificantly(t<1.888,P>0.065).TheMMSEscorewasmoreinthetreatmentgroupthanintheplacebogroupaftertreatment(t=2.7,P<0.05).

ConclusionTheassociationwithasymmetricatrophyinthehippocampalsubfieldshasbeenfoundinmildADpatients,

especiallyinleftCA4-DG,whichmaybeusedasavaluablemarkerfordiagnosisandevaluationfortreatmentatearlystage.

Keywords:Alzheimer'sdisease;hippocampus;magneticresonanceimaging;diagnosis;evaluation[中图分类号]

R749.1

[文献标识码]A[文章编号]

1006⁃9771(2020)05-0592-05

[本文著录格式]

刘瑜,曹志宏,罗一烽,等.轻度阿尔茨海默病患者治疗前后海马亚区体积的磁共振成像研究[J].中

国康复理论与实践,2020,26(5):592-596.

CITEDAS:LIUYu,CAOZhi-hong,LUOYi-feng,etal.HippocampalSubfieldVolumesbeforeandafterTreatmentfor

MildAlzheimer'sDisease:StudywithMagneticResonanceImaging[J].ChinJRehabilTheoryPract,2020,26(5):592-596.

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一种神经退行性疾病，其特征为进行性认知功能障碍和行为损害，是老年痴呆中最常见的类型[1]，对社会和家庭有极大负面影响[2]。AD早期诊断和治疗能收到较好疗效，中晚期治疗效果不佳[3-4]。

AD早期阶段，海马结构和功能已经存在异常。海马体积改变是研究的热点之一[5]，但海马整体体积改变早期诊断AD的敏感性和特异性均欠佳[6-7]；在致力于海马亚区的研究中，部分采用手工勾画，可重复性欠佳[8-9]。本研究基于高分辨率MRI，采用全自动海马亚区分割软件，观察轻度AD患者治疗前后海马各亚区体积变化。1资料与方法1.1一般资料

选取2017年1月至2018年6月在本院门诊或住院的轻度AD患者50例，均符合美国国立神经病学、语言功能障碍和国立卒中研究所老年期痴呆及相关疾病学会“可能AD”的诊断标准[10]。其中男性27例，女性23例；平均年龄(.2±10.2)岁；右利手；平均受教育年限(6.7±2.6)年；平均病程(2.7±1.3)年。随机数字表法将患者分为治疗组和安慰剂组。分组前，从其中选取25例作为治疗前的基线(轻度AD组)。

纳入标准：简易精神状态检查(Mini-MentalStateExamination,MMSE)[11]评分10~24分，总体衰退量表(GlobalDeteriorationScale,GDS)[12]3分，临床痴呆程度量表(ClinicalDementiaRatingScale,CDR)[13]1分，

Hachinski缺血指数<4分。

排除标准：伴其他类型痴呆、其他严重神经系统疾病、严重躯体疾病、抑郁等精神疾病、药物滥用，以及胆碱酯酶抑制剂使用史。

选取与患者来自同一社区或乡镇，年龄、性别匹配的健康志愿者25例作为对照组。MMSE≥18分，GDS1~2分，CDR0分。无重大躯体疾病、无精神和神经疾病，无药物滥用等情况。

对照组与轻度AD组间年龄、性别和教育程度均无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1组别对照组轻度AD组χ2/t值P值

对照组与轻度AD组一般情况比较n2525

性别(男/女,n)13/1214/110.0810.777

年龄(岁)62.3±10.463.8±10.60.5050.616

教育程度(年)5.6±1.36.3±2.01.4670.149

本研究经宜兴市人民医院医学伦理委员审核，同意实施。所有被试对本研究知情，并签署知情同意书。1.2方法1.2.1治疗

治疗组每天睡前口服盐酸多奈哌齐(安理申，日本卫材株式会社)5mg。安慰剂组服用外观相同的维生素。共治疗6个月。

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-594-1.2.2MRI扫描

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1.2.4MMSE评分

治疗前后，在MRI扫描前，由一位对治疗计划不知情的高年资神经内科医师对AD患者行MMSE评分。1.3统计学分析

采用SPSS19.0进行统计学分析。分类变量采用ˉ±s)描述，频数描述，采用χ2检验；连续变量采用(x

治疗前对所有被试，治疗后对治疗组和安慰剂组采用3.0TPhilipsMRI仪行头颅MRI扫描，8通道头颅专用线圈，泡沫垫固定被试头部。采用快速三维高分辨率矢状位T1序列(3D-T1TFE)：全脑扫描，重复时间9.7ms，回波时间4.6ms，反转时间900ms，反转角8°，扫描视野256×256，体素1mm×1mm×1mm，160层，扫描总时间为334s。1.2.3亚区体积分析

采用FreeSurfer5.1.0(美国MITHealthSciences&Technology和MassachusettsGeneralHospital共同开发，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)磁共振数据处理软件，行运动校正与确认、强度标准化、平滑、胀平和皮质划分等。基于贝叶斯推理及内侧颞叶竖立统计模型[14]，将海马自动分割分为CA1、CA2-3、CA4-DG、下托、旁下托和海马伞区域(图1)。自动计算各亚区颅内容积，标准化为相对体积。

采用成组t检验。显著性水平α=0.05。2结果

2.1海马亚区体积

治疗前，与对照组相比，轻度AD组左侧海马CA1、CA2-3、CA4-DG，以及右侧CA1、CA2-3体积缩小(P<0.05)。见表2。

治疗过程中无患者退出。治疗后，治疗组左侧CA4-DG体积较安慰剂组增大；双侧CA1和CA2-3有增大趋势。见表3。

横断位

图1

冠状位

FreeSurfer海马分区

矢状位

注：橙色=CA1；蓝色=CA2-3；深棕色=CA4-DG；绿色=下托；黄色=旁下托；紫色=海马伞

表2

组别对照组轻度AD组

t值P值组别对照组轻度AD组

t值P值

n2525n2525

左CA1296.38±36.46269.36±35.88

2.10.011右CA1304.50±36.92280.16±38.11

2.2940.026

治疗前对照组与轻度AD组间海马各亚区体积比较(mm3)

左CA2-3980.32±94.72915.45±93.18

2.4410.018右CA2-3983.59±102.39916.21±99.82

2.3560.023

左CA4-DG554.21±53.44517.37±55.03

2.4010.020右CA4-DG565.04±57.79550.32±56.90

0.9080.369

左下托620.32±52.78612.75±50.22

0.5200.606右下托625.99±54.32630.21±55.12

0.2730.786

左旁下托443.31±51.13429.17±53.08

0.9590.342右旁下托466.83±49.79455.76±47.10

0.8080.423

左海马伞67.32±15.9861.62±15.901.20.212右海马伞65.16±16.5863.77±15.680.3050.762

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2.2MMSE

治疗后，与安慰剂组比较，治疗组MMSE评分明显增加(P<0.01)。见表4。3讨论

我国人口老龄化日益严重。随着年龄上升，AD发病率显著升高。目前AD诊断一般采用神经心理学测验、生化检查和神经影像学检查等方法。神经心理学测验可快速评估患者AD的可能性，但准确率受患者教育程度、年龄和测试者水平等因素影响。脑脊液、基因检测难度高，费用相对昂贵，对身体有创，难以推广。神经影像学检查可用于排除其他潜在疾病，发现AD特异性影像学表现，敏感性高；特别是MRI，检测难度低，无辐射，设备普及率高，易推广。MRI可敏感发现脑组织细微病变，在AD临床和研究中应用越来越广。

海马体积在AD早期就开始萎缩。由于其他类型痴呆、抑郁症等疾病也存在海马体积缩小，且AD早期有些报道未发现海马整体体积缩小[15]，基于海马整体体积MRI测量对AD早期诊断的敏感性和特异性均欠佳。本课题组前期发现，AD患者存在海马头部体积缩小[9]，但采用的方法是手动将海马分为头、体、尾3个亚区。手动勾画耗时耗力、可重复性欠佳，且准确的勾画需要熟练的技术人员，不易在临床推广；同时，头、体、尾亚区分割没有严格遵循海马的组织

表3

组别安慰剂组治疗组t值P值组别安慰剂组治疗组t值P值

n2525n2525

左CA1271.14±34.97290.10±33.91

1.9460.058右CA1281.13±37.48302.13±36.

1.9970.052

表4

组别安慰剂组治疗组t值P值

学特征。本研究中采用全自动分割方式，基于海马的组织学特征，将海马分为CA1等亚区[16]。研究发现，轻度AD患者海马亚区体积缩小，与以往研究一致[17]。发生萎缩的区域主要集中于CA1、CA2-3和CA4-DG，多位于海马头部。据报道[18-19]，AD的病理改变首先发生在CA1、CA3等区域，可能与这些区域含有较多神经突触，而神经突触在疾病早期受损密切相关。本研究还发现，左侧海马萎缩区域较右侧多，存在一定程度的偏侧性，可能与AD病理改变先发生于左侧有关。

本研究显示，盐酸多奈哌齐治疗后，患者MMSE评分提高(主要为记忆功能改善)，同时海马某些亚区体积也有恢复。AD后海马萎缩与海马神经元受损和神经发生受阻等有关[20]，盐酸多奈哌齐可改善病理损伤。

海马体积恢复需要一定时间。本研究在6个月期间，仅观察到左侧CA4-DG体积改善，双侧CA1、CA2-3体积仅有改善趋势。延长研究时间可能会观察到CA1和CA2-3体积的显著改善。

总之，本研究显示，轻度AD患者海马亚区萎缩，萎缩存在亚区及侧别差异；药物治疗后，CA1、CA2-3和CA4-DG萎缩有改善，以左侧CA4-DG体积变化最明显，提示可能作为临床早期诊断和评价药物疗效的辅助指标。

治疗后安慰剂组和治疗组海马各亚区体积比较(mm3)左CA2-3916.32±94.21966.74±93.26

1.9020.063右CA2-3922.23±98.07973.73±94.81

1.8880.065

左CA4-DG516.42±55.12550.38±54.21

2.1960.033右CA4-DG549.42±55.82555.32±54.81

0.3770.708

左下托616.45±51.06615.48±53.18

0.0660.948右下托632.37±55.33631.22±55.47

0.0730.942

左旁下托427.19±55.12432.18±52.07

0.3290.744右旁下托457.88±48.90461.30±49.11

0.2470.806

左海马伞61.45±16.07.31±16.710.6170.540右海马伞63.99±16.34.82±16.730.1780.860

治疗前后安慰剂组和治疗组MMSE评分比较

n2525

治疗前20.87±3.9221.38±4.030.4540.652

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治疗后21.51±4.1224.83±4.372.70.008

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本研究样本量较小，药物治疗后观察期较短，未进行海马MRI结构和功能联合分析。有待今后研究进一步深入探讨。[参考文献]

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(收稿日期：2019-07-21

修回日期：2019-10-17)

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