001新版GMP验证总计划

验证总计划

姓名 起草人 审核人 职务 签名 日期 分发部门 颁发日期 实施日期 发放分数 目录

1 验证方针与本文件的目的 1.1 验证方针 1.2 本文件的目的 2 一般概述 2.1 公司简介 2.2 公司总平面图 3 验证计划的概述

3.1 人员

3.2 公司组织机构图 3.3 工艺概述

3.4 设施、设备、仪器概述 3.5 本验证总计划制定的背景 3.6 验证范围 3.7 验证的基本要求 4 验证组织机构及人员职责 4.1 组织机构图 4.2 验证委员会 4.3 验证工作小组 4.4 验证委员会职责 4.5 验证工作流程 4.6 验证培训

5 验证计划、方案、报告起草的审批程序 6 文件 6.1 文件范围

6.2 文件内容与文件格式的一般要求 6.3 验证文件的编号 6.4 验证文件归档 7 验证实施 7.1 验证前的准备 7.2 验证的分类及适用条件 7.3 厂房设施及公用系统验证 7.4 设备、仪器确认与验证 7.5 工艺验证 7.6 设备清洁验证

7.7 实验室系统验证（检验方法验证） 7.8 计算机系统验证 7.9 仓储物流系统验证 8 偏差与变更 9 再验证

10 相关文件和记录 11 变更记载

1 验证方针与本文件目的 1.1 验证方针

GMP是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。 没有良好有效的验证工作，就谈不上GMP管理体系的有效，也就无法保证药品的质量。因此，验证工作是GMP管理的最重要工作之一。

验证总计划是确认和验证的策略、职责以及整体时间的框架。

鉴于验证工作的如此重要性，本公司将验证工作放在GMP管理的重要位置，并给予高度重视。为此提出下列验证方针：

1.1.1 充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重结论；资源保证。原辅料和直接接触药品的包装材料变更、所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前以及设备大修后都应经验证。

1.1.2 当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。 1.1.3 当验证状态发生漂移时应进行再验证。 1.1.4 关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。

1.1.5 检验方法发生变化时应进行验证。

1.2 本文件的目的

1.2.1 本验证总计划根据本公司《验证组织与实施管理规程》

（SMP-YZ-002-01）制定，概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作按照规定得到良好执行，满足GMP有关验证的要求。

1.2.2 本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况以“年度（阶段）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清晰文件，方便工作。

2 一般概述 2.1 公司简介

2.1.1 阿莫西林胶囊生产车间建筑面积1440㎡，其中净化面积654㎡，为厂房，单层砖混结构建筑。内部被分割成对个区域用于布置生产操作间及其他配套区域。产品剂型为胶囊，设计年产量10亿粒。

2.1.2 综合固剂车间建筑面积2856㎡，其中净化面积1493㎡，为厂房，单层砖混结构建筑。内部被分割成多个区域用于布置生产操作间及其他配套区域。产品剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂。设计片剂年产量20亿片；胶囊制剂车间1亿粒；颗粒剂1亿袋。

2.1.3 激素车间建筑面积576㎡，其中净化面积320㎡，为厂房，单层砖混结构建筑。内部被分割成多个区域用于布置生产操作间及其他配套区域。产品剂型为片剂。设计年产醋酸泼尼松片1亿片。

3 人员概况及公司组织机构图 3.1 人员

公司共有员工80人，其中有大专以上学历、从事药品生产、质量管理干部10人；专业技术岗位工人20人。

质量受权人、质量负责人、生产负责人均有制药的相关资质和本科以上学历、中级以上职称，从事药品生产、质量管理10年以上，具有丰富的药品生产、质量管理经验。

质量部门负责人和生产部门的负责人不得兼任。 3.2 公司组织机构图

组织机构图

总经理 （企业负责人） 质量副总 （质量受权人） 常务副总 生产副总 质量管理部 销售部 人力资源部 财务部 综合办公室 供应部 生产管理部 设备动力部 GMP 办 公 室 注 册 研 发 药 品 不 良 反 应 Q A Q C 销 售 成 原 辅 包 装 材 阿 莫 西 林 车 间 综合制剂车间 激素制剂车间 电 力 机 修 空 调 制 水 五 金 电 料

品 内 勤 库 料 库 料 库

3.3工艺概述 3.3.1片剂工艺流程图 检 查 外包装 外包材 检 查 内包装 内包材 薄膜液 检 验 包衣 蔗糖、滑石粉、川蜡、明胶、硅油 检 验 压 片 检 验 总 混 硬脂酸镁 整 粒 润滑剂 干 燥 粘合剂 制 粒 配 料 称量配料 粘合剂 盐酸苯海拉明、淀粉、糊精、硬脂酸镁、蔗糖、滑石粉、川蜡、明胶、硅油 图例： D级洁净区 注：背景图框内的流程，必须在洁净区（D级）内操作。

3.3.2胶囊工艺流程图

入 库

检 查 检 查 图例： 10万级洁净区

注：背景图框内的流程，必须在洁净区（10万级）内操作

3.3.3颗粒剂工艺流程图

入 库 外包装 外包材 铝塑内包装 检 验 胶囊充填 内包材 检 验 总 混 空心胶囊 称量配料 阿莫西林、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、空心胶囊

图例： D级洁净区 注：背景图框内的流程，必须在洁净区（D级）内操作。

3.3.4生产线

3.3.4.1 阿莫西林胶囊车间为专门生产阿莫西林胶囊的一条生产线。

3.3.4.2 综合固剂车间为生产片剂、胶囊、颗粒剂的一托三的三条生产线。

入 库 检 查 外包装 外包材 检 验 颗粒包装压 片 内包材 检 验 总 混 筛分 整 粒 干 燥 制 粒 蔗糖粉碎过筛 称量配料 粘合剂 氨基比林、对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙醇

3.3.4.3 激素车间为生产激素的一条生产线。 3.3.5 操作流程 3.3.5.1 人员流程：

① 阿莫西林车间生产人员进入车间从人流进出通道→一更→穿洁净服→洗手消毒进入洁净区；退出洁净区前先进入淋浴间冲淋后换衣从人员退出通道走出洁净区《人员进出洁净区净化标准操作规程》（SOP-WS-018-01）进入和退出。

② 激素车间生产人员进入车间从人流进出通道→一更→穿洁净服→洗手消毒进入洁净区；退出洁净区前先进入淋浴间冲淋后换衣从人员退出通道走出洁净区《人员进出洁净区净化标准操作规程》（SOP-WS-018-01）进入和退出。

③ 综合固剂车间生产人员进入车间从人流进出通道→一更→穿洁净服→洗手消毒进入洁净区；退出洁净区反向退出，按《人员进出洁净区净化标准操作规程》（SOP-WS-018-01）进入和退出。

3.3.5.2 物料流程

① 物料从物料库进入车间物料入口，在非洁净区外清洁间脱外包，进入缓冲间（气闸室），再从缓冲间（气闸室）进入洁净区，《物料进出洁净区清洁标准操作规程》（SOP-WS-015-01）；

② 车间剩余物料和成品从剩余物料暂存间和外包间分别退回物料库和成品入库,《物料进出一般生产区清洁标准操作规程》（SOP-WS-016-01）.

3.3.5.3 样品流程

① QC人员按《工艺用水取样标准操作规程》（SOP-QC-083-01）、《取样标准操作规程》（SOP-QC-084-01）。

② QC人员将取样检验后剩余的物料按《实验室废弃物处理标准操作规程》（SOP-QC-101-01）处理。

③ QC人员将取样检验后的成品按《留样观察标准操作规程》（SOP-QC-096-01）留样。 3.3.5.4 环境检测

① 车间洁净区按《洁净厂房管理规程》（SMP-CF-014-01）管理。

② 车间净化按《洁净区（室）环境监测管理规程》（SMP-CF-015-01）进行环境控制。 ③ 车间洁净区按《洁净区环境监测管理规程》（SMP-QC-013-01）管理和《洁净区（室）

沉降菌检测的标准操作规程》（SOP-QC-132-01）、《洁净区（室）尘埃粒子检测的标准操作规程》（SOP-QC-133-01）检测。

○4 阿莫西林车间外排粉尘及“三废”的处理按《阿莫西林车间粉尘、废水、废气处理管理规程》（SMP-WS-024-01）进行清洁操作。

3.4 产品、设施、设备、仪器的概述 3.4．1 产品概述

生产品种一览表 序号 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 药品名称 盐酸苯海拉明片 卡马西平片 盐酸克林霉素胶囊 酚氨咖敏颗粒 阿莫西林胶囊 醋酸泼尼松片 氯霉素片 土霉素片 复方磺胺甲噁唑片 盐酸普罗帕酮片 氨茶碱片 盐酸环丙沙星片 盐酸普萘洛尔片 对乙酰氨基酚片 维生素B2片 剂型 片剂 片剂 胶囊剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 规格 25mg 执行标准 批准文号 国药准字H13020108 国药准字H13020748 国药准字H19993014 国药准字H13024219 国药准字H13020051 国药准字H13020048 国药准字H13020105 国药准字H13020747 国药准字H13020103 国药准字H13020109 国药准字H13020047 国药准字H13024390 国药准字H13020076 国药准字H130200 国药准字H13020073 批准日期 2002.4.29 2002.6.21 2002.4.29 2003.4.18 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.6.21 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2003.5.31 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版0.1g 第一增补本 0.15g（按中国药典2010年C18H33ClN2O5S计） 版二部 化学药品地方标准上升国家标准第十二册复方 WS-10001-(HD-1108)-2002 中国药典2010年0.25g 版二部 中国药典2010年5mg 版二部 中国药典2010年0.25g 版二部 部颁标准抗生素药0.25g(25万单品第一册位） WS1-C2-0002- 磺胺甲噁唑中国药典2010年0.4g，甲氧苄啶版二部 80mg 中国药典2010年50mg 版二部 中国药典2010年0.1g 版二部 0.25g（按环丙中国药典2010年沙星计） 版二部 中国药典2010年10mg 版二部 中国药典2010年0.5g 版二部 中国药典2010年版5mg 第一增补本

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 马来酸氯苯那敏片 双嘧达莫片 红霉素肠溶片 盐酸小檗碱片(糖) 小儿复方磺胺甲噁唑片 盐酸小檗碱片 对乙酰氨基酚片 安乃近片 维生素C片 齐墩果酸片 维生素B1片 贝诺酯片 维生素B6片 羧甲司坦片 保泰松片 牛磺酸胶囊 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 片剂 胶囊剂 32 酚氨咖敏片 片剂 33 34 35 36 37 肌醇烟酸酯片 芬布芬胶囊 灰黄霉素片 维生素C片 葡醛内酯片 片剂 胶囊剂 片剂 片剂 片剂 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版25mg 第一增补本 0.125g（12.5万中国药典2010年单位） 版二部 中国药典2010年0.1g 版二部 磺胺甲噁唑中国药典2010年0.1g，甲氧苄啶版二部 20mg 中国药典2010年0.1g 版二部 中国药典2010年0.3g 版二部 中国药典2010年版0.25g 第一增补本 中国药典2010年0.1g 版二部 部颁标准二部第20mg 三册 中国药典2010年版10mg 第一增补本 中国药典2010年0.5g 版二部 中国药典2010年10mg 版二部 中国药典2010年版0.25g 第一增补本 部颁标准二部第0.1g 五册 中国药典2010年0.4g 版二部 化学药品地方标准上升国家标准复方 第十一册WS-10001-(HD-1021)-2002 部颁标准化学药品0.2g 及制剂第一册WS1-60-83- 中国药典2010年0.15g 版二部 中国药典2010年0.1g 版二部 中国药典2010年25mg 版二部 中国药典1995年0.1g 版二部 4mg 国药准字H13020066 国药准字H13024388 国药准字H13020107 国药准字H13020067 国药准字H130243 国药准字H13020060 国药准字H13020065 国药准字H13020049 国药准字H13020074 国药准字H13020069 国药准字H13020072 国药准字H13020061 国药准字H13020071 国药准字H13020062 国药准字H13022912 国药准字H13024057 国药准字H13023948 国药准字H13024387 国药准字H13020100 国药准字H13020106 国药准字H13020075 国药准字H13020068 2002.4.29 2003.5.31 2002.4.29 2002.4.29 2003.5.31 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.9.13 2003.4.18 2002.12.18 2003.5.31 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29

38 颠茄磺苄啶片 磺胺甲噁唑0.4g,甲氧苄啶片剂 80mg，颠茄流浸膏8mg 39 牡蛎碳酸钙片 片剂 40 小儿复方磺胺甲噁唑颗粒 颗粒剂 41 氨基比林咖啡因片 片剂 42 溴丙胺太林片 片剂 43 盐酸托哌酮片 片剂 44 45 46 磷酸苯丙哌林片 棕榈氯霉素（B型）片 四环素片 片剂 片剂 片剂 47 烟酸占替诺片 片剂 化学药品地方标准上升国家标准第十册WS-10001-(HD-1005)-2002 化学药品地方标准上升国家标准25mg（按Ca计） 第十一册WS-10001-(HD-1039)-2002 化学药品地方标磺胺甲噁唑准上升国家标准0.1g，甲氧苄啶第七册20mg WS-10001-(HD-0595)-2002 化学药品地方标氨基比林准上升国家标准0.15g，咖啡因第十一册40mg WS-10001-(HD-1010)-2002 中国药典2010年15mg 版二部 化学药品地方标准上升国家标准50mg 第四册WS-10001-(HD-0369)-2002 26.4mg(相当于苯中国药典2010年丙哌林20mg） 版二部 50mg（按中国药典2010年C11H12ClN2O5版二部 计） 部颁标准抗生素药0.25g（25万单品第一册位） WS1-C2-0007- 化学药品地方标准上升国家标准0.1g 第七册WS-10001-(HD-0669)-2002 国药准字H13024261 2003.4.18 国药准字H13024262 2003.4.18 国药准字H13024363 2003.4.18 国药准字H13024260 国药准字H13020070 国药准字H13023849 国药准字H13020063 国药准字H13020104 国药准字H13020102 国药准字H13024351 2003.4.18 2002.4.29 2002.12.18 2002.4.29 2002.4.29 2002.4.29 2003.5.31 3.4.2 车间主要设备概述

车间主要设备一览表 序号 01 02 03 04 05 设备名称 空调机组 纯化水机组 压缩空气机组 称量罩 真空上料机 2T DSP-22A5II CLZ/1500 ZS/2T 型号 AHU 台数 5 1 1 3 3 生产厂家 北京宁都空调净化有限公司 泰州水处理净化公司 日本日立清水公司 东莞长源科技有限公司 常州震华机械有限公司 备注

06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 无尘粉碎机 湿法制粒机 湿法制粒机 摇摆式颗粒机 沸腾干燥机 沸腾干燥机 二维混合机 二维混合机 旋振平筛 颗粒包装机 旋转式压片机 旋转式压片机 荸荠式糖衣机 胶囊充填机 胶囊充填机 胶囊抛光机 B-X/30 HLSG/220 CHL/250 LYK/160 FG/120 FG/120 EYH/2000 EYH/1000 ZSC/650 DXDK/900 ZP/41D ZP/35D DQF/1000 NJP/3200 NJP/1200 RG/7000 2 1 1 2 1 1 2 1 2 1 3 2 3 2 2 4 2 1 1 2 1 2 常州海正机械有限公司 丹东制药机械有限公司 常州一步干燥机械有限公司 丹东制药机械有限公司 常州震华机械有限公司 常州一步干燥机械有限公司 常州震华机械有限公司 常州迅驰制药机械有限公司 天津云飞制药机械有限公司 锦州科润包装机械有限公司 上海天驹制药机械有限公司 上海天驰制药机械有限公司 宝鸡中药机械公司 辽宁天亿制药机械有限公司 辽宁天亿制药机械有限公司 辽宁天亿制药机械有限公司 锦州科润包装机械有限公司 瑞安圣泰包装机械有限公司 浙江舟山包装机械有限公司 宁波海鹰包装机械有限公司 常州一步干燥机械有限公司 常州海正机械有限公司 铝塑泡罩包装机 DPH/250 铝塑泡罩包装机 DPB250 瓶装连线机 双头数片机 热风循环烘箱 双扉式烘箱 GP/120 LSP/200 CT/C CT/III

3.4.3 实验室主要仪器概述

实验室主要设备仪器一览表

序号 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 仪器名称 气相色谱仪 原子吸收分光光度计 微波消解仪 液相色谱仪 液相色谱仪 液相色谱仪 十万分之一电子天平 万分之一天平 电子天平 紫外分光光度计 红外分光光度计 微生物自动测量分析仪 快速水分测定仪 自动水分滴定仪 自动旋光仪 澄明度检测仪 脆碎度测定仪 真空干燥器 电热鼓风干燥箱 电热恒温干燥箱 箱式电阻炉 霉菌培养箱 生化培养箱 电热恒温培养箱 隔水式电热恒温培养箱 立式压力蒸汽灭菌器 智能溶出试验仪 溶出试验仪 数显酸度计 不锈钢仪表恒温水浴锅 电导率仪 智能崩解测试仪 型号 GC-4000A AA/7000 MD6C/4H LC100 LC/2130 SS/2000 BT/25S HZK-110 FA1004N SP-1920 WGH/30A ZY/300IV SH10A ZSD-1 WZZ/2B YB-Ⅱ CSD/1 DZ-1BCⅡ 101-D 202-2AB SX-4-10 CSH-222JS LRH-250 DHP-9162 303AB/4 LDZX-50FBS ZRS/8G RC806D PHS/25C D2KW-C DDS-11D ZB-2B 台数 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台

生产厂家 北京东西分析仪器有限公司 北京东西分析仪器有限公司 北京美诚科学仪器有限公司 上海伍丰仪器有限公司 上海天美科学仪器有限公司 美国科学系统公司 赛多利斯科学仪器有限公司 华志科学仪器有限公司 上海精密科学仪器有限公司 上海光谱仪器有限公司 天津市港东科技发展有限公司 北京先驱成锋开发公司 上海精密科学仪器有限公司 上海安亭电子仪器厂 上海精密科学仪器有限公司 天津市鑫洲科学有限公司 天津市富兰斯电子科贸有限公司 天津市泰斯特仪器有限公司 北京科伟永兴仪器有限公司 天津市泰斯特仪器有限公司 天津市泰斯特仪器有限公司 重庆创 科技有限公司 上海一恒科学仪器有限公司 上海一恒科学仪器有限公司 龙口市电炉制造厂 上海申安医疗器械厂 天津市大学无线电厂 天津市天大天发科技有限公司 上海鹏顺科学仪器有限公司 龙口市电炉制造厂 上海埃依琪实业有限公司 天津市考德斯科技有限公司 备注

3.5 本验证总计划制定的背景

为了保证公司非无菌口服固剂生产符合GMP要求，可接受GMP审计和检查，必须要制定验证总计划。

3.6 验证范围

本验证总计划覆盖本公司全部剂型和品种，包括口服固剂的工艺验证、分析方法验证、设备和检验仪器验证、清洁验证以及所涉及的厂房及辅助系统验证，具体包括：

3.6.1 洁净厂房的验证。 3.6.2 空气净化系统的验证。 3.6.3 纯化水的验证。 3.6.4 压缩空气系统的验证。 3.6.5 生产工艺的验证。 3.6.6 设备的确认与验证。 3.6.7 清洁的验证。 3.6.8 实验室系统的验证。 3.6.9 仓储物流系统的验证。 3.6.10 其它变更验证。 3.6.11 例行的再验证。 3.7 验证基本要求

3.7.1 依据本验证总计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划” 3.7.2 根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制定具体验证对象的验证方案。

3.7.3 验证方案应经过相关部门的审核和批准；

3.7.4 成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案；

3.7.5 验证方案批准后，验证小组按验证方案执行验证。

3.7.6 当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。

3.7.7 所有的验证文件必须是本公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。

4 验证组织机构及人员职责 4.1 组织机构图

验证委员会 主任：总经理 副主任：质量副总、生产副总 委员：质量管理部、 QA主任、实验室主任、生产技术部、设备动力部、物资仓储部、各车间主任 厂房设施验证小组⑴ 设施确认与验证小组⑵ 设备清洁验证小组⑶ 工艺验证小组⑷ 实验室系统验证小组⑸ 仓储物流系统验证小组⑹

4.2验证委员会

本公司验证工作的最高领导和组织机构是验证委员会，验证总负责人为质量副总经理，由质保部经理、实验室主任、生产技术部经理、设备动力部经理、各车间主任做为委员组成验证委员会。（根据验证时的实际情况再作调整） 4.3验证工作小组

验证工作小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的，组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组长在起草验证方案

时根据要求指定。 4.4验证委员会职责 人员 主任 职责 1.带领验证委员会，按照本验证总计划与各项次级验证计划，领导和组织本公司的全部验证活动的发动和实施。 1.参与验证方案与验证报告的审核； 2.组织起草本小组负责的验证项目的验证方案、组织项目的具体验证、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、工作小组组长 整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相关的验证培训。 3.确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到VMP中规定的验证目标，并符合GMP要求。 1.组织本验证总计划的起草； 2.审核验证总计划，确保验证活动计划符合GMP要求； 3.确保各项验证活动按GMP要求开展和实施； 质管部经理 4.批准验证方案与验证报告； 5.验证活动中偏差调查结论的批准； 6.建立验证档案。 1.确保按照QA合格标准及GMP要求完成所有的验证和确认； 2.审核验证计划、方案和报告； QA主任 3.验证过程偏差的调查； 4.验证的协调工作； 5.根据批准的验证报告发放验证合格证书 1.审核验证计划、方案和报告。参与和支持有关验证的实施，确保正式验证委员会其生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统等经过验证。 他成员 2.协助起草验证方案和报告、按照方案参与实施验证、并做好记录、例外情况及时汇报和记录。 4.5 验证工作流程

验证工作流程 验证委员会 验证主计划

变更控制 发生变更的再验

4.6 验证培训

公司所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培训，应遵循《员工培训管理规程》（SMP-RY-005-01）。

5 验证计划、方案、报告的起草审批程序

5.1 验证计划由质保部经理起草，验证方案和报告由验证小组组织起草。 5.2 验证文件的审核由验证委员会全体成员审核。

5.3 所有验证计划、方案、报告均由验证委员会负责人批准。 6 文件

定期再验证 定期校验、检定 持续监控 验证的维持 变更 实施方案、并记录、收集、整理验证数据 成立验证小组 制定验证报告 验证偏差 变更控制 审核批准验证方案 偏差管理 起草验证方案 指定小组组长， 成立验证小组 由验证委员会对报告进行审核和批准 验证文档归档档案室

6.1 文件范围

验证文件包括验证计划、方案、记录、报告和验证证书。 6.1.1 验证计划

包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：

项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的领域和对象、验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。

6.1.2 验证方案

一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

根据“项目验证计划”和《验证管理规程》（SMP-YZ-002-01）将需验证的项目确定，并划分验证等级，制定具体验证对象的验证方案。

优先级验证： ⑴洁净厂房验证 ⑵空气净化系统验证 ⑶压缩空气系统验证 ⑷工艺验证 ⑸设备确认与验证 ⑹设备清洁验证 ⑺纯净水系统验证 ⑻实验室系统验证 一般性验证： ⑴仓储物流系统验证 ⑵再验证 6.1.3 验证报告

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。

6.2 文件内容与文件格式的一般要求 6.2.1 方案和报告 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 文件题目、文件编号及版本号，报告中应有对应的方案编号。 目录、文件页码，如：第X页共Y页。 文件签字，包括起草、审核和批准。 文件分发的对象。 验证项目的基本情况概述。 每个关键验证项目的简述，具体详细的验证方法和程序描述，可接受的确认及合格标准，观察或检测结果记录表格等。 验证实施的时间计划安排。 适用于本项目的其它相关文件的参引（如SOP、指导文件等） 偏差的处理方案，报告中应有每个偏差的处理情况总结与记录。 报告是对每一个验证关键点的总结，包括结论、确认和建议。 文件变更历史/修订原因。 附录，如包括的原始数据及其它支持性信息等。无法存放在文件附录中的文件，要有足够的参引。 对一些特别简单的验证项目，可将方案和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案的记录表格中，由此形成验证报告。

6.2.2验证记录

验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式按适应验证方案和验证报告的要求设计。

6.3验证文件的编号

每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号不能重复。验证文件的编号按照《生产车间、车间操作间、设施、设备、仪器编号及验证证书编号的管理规程》（SMP-WJ-018-01）去操作。

6.4 验证文件归档

所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交 负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/确认报告必须至少存放15年，验证经理应建立并保存所有验证档案的索引。

验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。 7 验证实施 7.1 验证前的准备

7.1.1 在没有对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全预防措施及原则。

7.1.2 校验

在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

7.2 验证的分类及适用条件：

按照产品和工业的要求以及设备变更、工业修订等均需通过验证的规定，可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。每类验证又有其特点的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。

7.2.1 前验证

7.2.1．1 前验证的定义：指一项工艺、过程、系统、设备或物流等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。

7.2.1．2 前验证是考察和确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行验证时，有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。

7.2.1．3 适用条件：

● 一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

● 引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。 7.2.2 同步验证

7.2.2．1 同步验证定义：指在生产中某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实

际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。

7.2.2．2 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。

7.2.2．3 适用条件：

●已设计了完善的取样计划，对生产及工艺条件能充分地监控。 ●有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好。 ●对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。

●由于同步验证对产品质量风险很大，通常只适用于生产工艺成熟的非无菌产品的验证。

7.2.3 回顾性验证

7.2.3．1 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

7.2.3．2 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。

7.2.3．3 同步验证、回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。

7.2.3．4 适用条件：

●至少应有20个连续性批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性。

●检验方法应经过验证，检验结果应当用数值表示以供统计分析。 ●批记录应符合GMP 的要求，记录中有明确的工艺条件。 ●有关的工艺变量必须是标准化的，并始终处于控制状态。

●已确立了合适的中间控制和认可标准。

●从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺|产品的不合格。

7.2.4 再验证

7.2.4．1 再验证定义：指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺需要进行再验证。

7.2.4．2 根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。

7.2.4．3 适用条件：

●药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：

A 计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测等方面。

B 压力容器的检定，如锅炉。

● 发生变更时的“改变性再验证”。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这些改变包括：

A 起始物料的变更（物理性质或可能影响工艺或产品的粒径分布）； B 起始物料生产商的变更；

C 生产场所（或厂房）转移（包括影响工艺的安装）； D 内包装材料的变更； E 生产工艺的变更； F 设备变更；

G 生产区和配套支持系统的变更； H 出现不良的质量趋势；

I 基于新知识而出现的新情况，如新技术； J 改变配套支持系统； K 检验方法的改变。

● 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：

A 洁净区的空调净化系统、工艺用水系统； B 与药物直接接触的压缩空气。 7.3 厂房设施及公用系统验证： 7.3.1 洁净厂房与设施的验证 7.3.1．1 设计确认

● 洁净厂房与设施的立项审查资料，包括如下： A 项目的可行性报告。

B 企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况。 C 企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等。

D 生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部材质等。

● 立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设施设备布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等各类技术参数表。

● 公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全管理部门按《医药工业洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范》2010年版及附录、《建筑设计防火规范》、《建筑给水排水设计规范》、《建筑照明设计标准》、《采暖通风空调设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。

7.3.1．2 安装确认

● 具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查和批准。 ● 具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查和批准。

● 具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查和批准。

● 企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。

● 在验证过程中形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。 7.3.1．3 运行确认

洁净厂房与设施的运行确认必须结合HVAC 系统、水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。

7.3.1．4 日常监控和再验证

● 洁净厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。洁净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

● 洁净厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。

● 车间应监控厂房与设施的使用情况、维修保养情况，质量管理部应组织车间、设备科每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，已确认厂房长期处于良好的运行状态。

7.3.1．5 可接受标准

● 《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457-2008 ● 《药品生产质量管理规范》2010年版及附录 ● 《建筑设计防火规范》GBJ16-87

● 《建筑给水排水设计规范》GB50015-2003 ● 《建筑照明设计标准》GB50034-2004 ● 《采暖通风空调设计规范》GB50019-2003 ● 《工业企业设计卫生标准》TJ36-79 ● 药品生产工艺 7.3.2 HVAC 系统验证 7.3.2．1 设计确认

● 用户需求标准、基础设计文件资料的说明（功能设计技术说明和详细设计技术说明）；

● 个系统最终带控制点空气流程图；

● 基本的平面布置图，包括设备布置及风管走向； ● 洁净室分级图；

● 空调机组组合图及其性能参数； ● 房间风口布置图； ● 系统操作控制原理；

● 房间送／回／排风量及风口形式规格表； ● 压力或气流方向图； ● 施工说明。 7.3.2．2 风险评估

利用HVAC系统监控点汇总表来识别风险影响，将风险控制在最低。 7.3.2．3测试仪表的校准

● 测量温度仪表有：微环境测定仪； ● 测量湿度仪表有：微环境测定仪； ● 测量照度仪表有：便携式照度计； ● 测量压差仪表有：微压差计； ● 测量风速仪表有：微风速仪；

● 电工度仪表有：转速表（测量电机转速）、万用表、电压表、电流表等； ● 测量尘埃粒子仪器有：尘埃粒子计数器； ● 测量微生物仪器有：采样器、培养箱、灭菌器等。 7.3.2．4 安装确认 ● 安装确认所需文件：

A 确认由验证领导小组认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向等。

B 确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）； C 测试记录和操作规程，包括：空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。

D 法规文件收集及确认：企业应根据国家对HVAC 系统完整的施工验收规范中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件，如《通风机空调工程施工及验收规范》、《通风与空调工程质量检验评定标准》、《洁净室施工及验收规范》等。

● 空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处理设

备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。

● 风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。

● 风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器内部进行清洁，再将风管安装于空调器连接，再安装初效、中效后，对洁净室内进行清洁，空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。

● 风管气密性检查确认：应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求。

● 洁净室建材及施工质量确认:必须符合GMP规范及相关法规技术标准要求。 ● 产尘工序的捕尘设施安装确认：必须符合GMP规范要求。

● 空调设备仪表、测试仪表确认：必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图。

● 收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC 系统操作手册、SOP及控制标准。

7.3.2．5 运行确认

● HVAC 系统的运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际试验。

● HVAC 系统的运行确认项目有空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定、照度测定及尘埃粒子和微生物预检。

A 空调设备的测试项目有： a 风机的转速、电流、电压； b 初、中效过滤器的初阻力； c 盘管进出口压力及温度。

B 高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡：

a 高效过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整，反复进行，直至风速合格及空气调节平衡。

b 气流流向的原则为气流经过最短流程尽快覆盖整个工作区，气流方向应与尘埃粒

子的重力沉降方向一致。

C 压差测定与调节：

a 换气次数、空气平衡调节合格后，应在每个送风总管、支管、高效过滤器的前端控制阀门位置上做出标志，并应有阀门位置图。

b 按产品生产工艺和洁净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求。

c 压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并作出位置标识。 D 温湿度测定：

a 应用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点。

b 测点应布置在距外墙表面大于0.5m ，离地面0.8m 的同一高度，也可根据恒温区的大小，分别布置在离地不同高度的几个平面上，并应避开出、回风口处。

c 根据测量数据情况，调节冷媒水降温降湿、蒸汽加热加湿措施，使房间的温湿度应符合工艺和GMP 要求。

E 照度测定：

a 应用已校正的照度测量，并使每个房间布点为五个，呈均匀分布。 b 测定的高度应不低于80-90 cm。 c 测量照度时，应使灯至少开启30min。

d 应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。 F 诱导泄漏测试：

a 诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互结合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流入洁净工作室内（即倒灌），确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室。

b 可通过尘埃粒子计数器扫描，对以上结合处、裂缝处、人流物流通道处进行尘埃粒子扫描。

c 应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封，并重新测试，直至泄漏率合格。

G 尘埃粒子和微生物预检：

a 尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡机房间消毒方法改进提供依据。

b 尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。

H 运行确认项目中，高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个周期的测量，以确保具有稳定性。

7.3.2．6 洁净度确认

● HVAC 系统的运行确认合格后，可进行三个周期的洁净度确认，以确保系统具有稳定性。

● HVAC 系统的洁净度确认项目有尘埃粒子和微生物（浮游菌和沉降菌）。 ● 尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合《医药工业洁净室尘埃粒子的测试方法》GB／T16292-2010中规定要求。

● 沉降菌的采样点数、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合《医药工业洁净室沉降菌的测试方法》GB／T16294-2010中规定要求。

● 沉降菌的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态检测。 ● 沉降菌的采样和检测应有专属仪器，操作应符合《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》GB／T16293-2010中规定要求。

7.3.2．7 日常监控与再验证

● HVAC 系统验证合格后，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

● HVAC 系统日常应监控温湿度、压差数据、初／中效过滤器压差数据集清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制、空气系统消毒频率并定期监测照度、风速风量、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌（要求D级、C级，动态时也应定期监控尘埃粒子、沉降菌）。

● 根据HVAC 系统日常监控的数据，评价HVAC 系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效，以及是否再验证。

● HVAC 系统在无任何变更的情况下，定期进行再验证。

● HVAC 系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了50%以上的高效送风口、或影响洁净区的环境质量的运行参数的改变等，应进行再验证。

7.3.2．8 可接受标准

● 《药品生产质量管理规程》2010年版及附录 ● 《采暖通风空调设计规范》GB50019-2003 ● 《良好工程实践规范（GEP）》 ● 《制药工业洁净室标准》 ● 《产品质量标准》 ● 生产工艺 7.3.3 水系统验证 7.3.3．1 纯化水系统验证 ● 设计确认 A 设计说明

用户需求标准、基础设计文件资料的说明（功能设计技术说明和详细设计技术说明）； B 设计文件和图纸 C 控制系统操作原理图 D 系统关键控制参数设置 E 管路及分配系统的说明及图纸 ● 系统的风险评估

根据储存及分配系统关键控制点识别风险影响，将风险控制在最低。 ● 安装确认

A 安装确认所需文件：

a 由验证领导小组认可的流程图、系统描述、设计参数、用水点图。 b 纯化水处理设备及管道安装的调试记录。 c 仪器仪表的检定记录。

d 设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。 B 安装确认的主要内容：

a 纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。

b 纯化水制备装置的安装确认：

依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计规范。

检查项目主要有原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反渗透、中间水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒液装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装连接情况。

C 管道分配系统的安装确认：

a 包括管道及阀门的材质确认、管道的连接于试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等。

b 对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。 D 仪器仪表的校准：

a 水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差控制在允许的范围内，以保证测量的准确性。

b 纯化水系统安装和验证的仪器仪表有：电导率仪、流量计、温度计、压力表、计时器、PH计等以及化学分析和微生物分析的仪器仪表。

E 收集纯化水系统所有设备的操作手册以及证明材料并建立档案，编制系统运行、维修、监测的SOP文件。

● 运行确认

A 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验，所有的水处理设备均应开启。

B 系统的操作参数检测：

a 检查纯化水系统各个设备运行情况，包括原水泵、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透、二级反渗透、清洗装置、加药装置、一／二级高压泵、纯水泵、输送／回路系统。

b 检查动力设备的电压、电流及供水压力。 c 测定各设备的运行参数及运行情况，包括： 设备 原水 运行参数及运行情况 压力、电导率、水温、PH以及贮存到原水箱中位水位所需时间。

进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、机械过滤机械过滤器 器的正反洗压力、流量、时间。 进水压力、出水压力、进水水质、出水水质（如检测污染指数、余氯、活性炭过滤器 余铁等项目）、电导率、产生量、PH、微生物等。 保安过滤器 进水压力、出水压力、出水水质、电导率、出水流量。 进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电一级反渗透设备 导率、一级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、中间水箱充水时间。 进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电二级反渗透设备 导率、二级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、纯水箱充水时间。 输送／回路系统 管路 水泵 自控装置 手动控制装置 输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目。 堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。 保证水泵按规定方向运转。 操作正常，动作准确。 操作正常，动作准确。 C 水质预先测试分析：

a 在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，以使初期监控正常进行。

b 取样点包括一级反渗透出水口、二级反渗透出水口，检测结果符合标准后，可以进行初期监控。

● 性能确认（初期监控）

纯化水系统性能确认共分为两个阶段，第一个阶段共两周时间，所有取样点天天取样，按照企业内控标准的纯化水项目进行全项检测，对岗位SOP、系统清洁和消毒程序及周期进行确认。第二阶段共四周时间，各使用点（除总送、总回水口）每两周取样一次，按照企业内控标准的纯化水项目进行全项检测，进一步对系统清洁和消毒及周期进行确认。

A 第一阶段（运行两周）在这段时间内，纯化水系统应连续运行并且无故障和性能偏差，核实纯化水运行的警戒限和纠偏限。

a 原水（饮用水）的检测项目生产前检查一次（饮用水水质标准）见下表。

原水（饮用水）标准 项目 色度 浑浊度 PH值 臭和味 总硬度 耗氧量 盐 氨氮 氯化物 肉眼可见物 细菌总数 大肠菌群 b 主要生产步骤运行参数确认

对纯化水制备系统主要生产步骤的取样为一天一取。检测项目及标准如下： 纯化水主要生产步骤 碳滤后 一级RO水 二级RO水 检测项目 余氯 电导率 电导率 内控标准 ﹤0.1㎎／L 20μs／cm 2μs／cm Limits限度 ≤15 ≤3 6.5-8.5 不得有异臭和异味 ＜450㎎／L ＜2.5㎎／L ＜20㎎／L ＜0.05㎎／L ＜250㎎／L 不得含有 ＜100个／L ＜3个／L c 取样点的布置、取样频率及检验项目: 取样点名称 纯化水储罐 总送水口 取样频率 每天一次 每天一次 检验项目 记录水温，并进行全检 记录水温，并进行全检

总回水口 各使用点 每天一次 每天一次 记录水温，并进行全检 记录水温，并进行全检 水质标准：按照企业内控标准的纯化水项目进行全项检测。

d 收集采样结果数据（理化指标和微生物指标），对微生物限度进行趋势分析，核实临时制定的警戒限、纠偏限，如果超出纠偏限必须对管道系统进行处理，并重新进行周期取样。若无异常数据超标初定清洁消毒周期。

B 第二阶段（共四周）进一步对系统清洁和消毒程序及周期确认，确认系统生产出合格纯化水。

a 取样点的布置、取样频率及检验项目: 取样点名称 纯化水储罐 总送水口 总回水口 各使用点 取样频率 每天一次 每天一次 每天一次 每两周轮流取样一次 检验项目 记录水温，并进行全检 记录水温，并进行全检 记录水温，并进行全检 记录水温，并进行全检 水质标准：按照企业内控标准的纯化水项目进行全项检测。 b 收集采样结果数据（理化指标和微生物指标），画趋势图。 ｃ 异常情况处理程序：

在纯化水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作；

按质量标准进行判定，当出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序处理：

在不合格的使用点重新取样，重新化验不合格项目的指标，重测这个指标必须合格； 必要时，在不合格的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。

● 性能确认（后期监控）

A 纯化水系统安装确认、运行确认、初期监控合格后，应制定日常监控程序，完成监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行。

B 纯化水系统的后期验证实际上是按SOP 运行，系统能在相当长的时间内始终生产

出符合质量要求的水。即能经过一年四季运行，找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性。并通过日常监控，修订清洗、消毒周期。

C 应定期监测原水水质变化情况，并按饮用水标准检验。

D 应按规定的监控程序和频率监测各取样点水质情况，包括质水工和QC 检测并按月汇总评价。

E 应对预过滤系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据。

F 应对反渗透装置清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据。

G 应对纯水输送／回路系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据。

H 应每月对纯化水系统各处理设备的运行参数进行监控和评价，以评价水处理系统运行能力。

I 一年内应汇总纯水系统所有偏差进行分析，对系统可靠性评估。 ● 再验证

A 纯化水系统的关键设备或使用点的改动，必须进行再验证。

B 纯化水正常运行后，纯水循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产前的三个周期内开启纯化水系统并作三个周期的再验证。

C 纯化水贮罐及输送管道的清洁消毒方法应定期进行再验证。

D 纯化水系统中任何操作程序的变更，经评估有可能影响到已验证的状态，必须进行再验证。

7.3.3．2 水系统验证可接受标准 ● 安装确认合格标准：

A 水系统安装确认文件应齐全，并建立操作、维护SOP 和完整的设备档案。 B 水系统各单元设备运行符合操作手册要求，包括自控系统。 C 系统水质初测符合设定的标准要求。 ● 运行确认：

A 水系统运行操作参数已全部确定，各单元出水量符合设计要求。 B 水系统各单元设备运行符合操作手册要求，包括自控系统。 C 系统水质初测符合设定的标准要求。 ● 性能验证（初期监控）：

在规定的取样点出水水质检测全检项目必须符合2010年版《中国药典》纯化水质量标准要求。

7.3.4 压缩空气系统验证 ● 设计确认 A 设计说明

用户需求标准、基础设计文件资料的说明（功能设计技术说明和详细设计技术说明）； B 设计文件和图纸 C 控制系统操作原理图 D 系统关键控制参数设置 E 管路及分配系统的说明 ● 系统的风险评估

根据储存及分配系统关键控制点识别风险影响，将风险控制在最低。 7.3.4．1 安装确认

● 压缩空气系统验证、监控测试仪器的校准

A 用于压缩空气系统验证、监控等的测试仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。

B 测试及监控仪表有测量温度的温度表、测量压力的压力表、测量尘埃粒子的尘埃粒子计数器、压缩机上的运行参数控制仪表等。

● 设备、管道的安装检查

A 对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查设备的安装是否符合设计及GMP规范要求。

B 检查项目有：外界空气过滤系统及过滤器的配置、压缩机、除湿装置、除水装置、去杂装置、后道过滤器的配置、终端过滤器及管道连接、电气等公用介质的连接。

C 进行压力实验，确认泄漏率符合标准；

D 收集各设备、过滤器、管道等证明材料，包括关键部位的材质报告、过滤器的完好性报告、操作手册和SOP。

7.3.4.2 运行确认

● 根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验，证明该机是否能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。

● 运行测试项目有压缩机的压力、排温、电流、电压等。 7.3.4.3 洁净度确认

● 压缩空气系统正常运行后，通过检测空气出口的质量评价是否符合工艺及产品的需要。

● 主要检测项目有：油分、水分、尘埃粒子、微生物等指标。 7.3.4.4 日常监控与再验证

● 系统验证合格后，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

● 系统日常应监控过滤器更换频率、空压机运行控制，并定期监测终端过滤器的出口处尘埃粒子情况。

● 应根据系统日常监控的数据，评价系统的操作规程、过滤器更换频率、空压机运行等是否有效，以及是否再验证。

● 压缩空气系统在无任何变更的情况下，应定期进行再验证。

● 操作程序的改变，经评价有可能影响系统的已验证状态，必须进行再验证。 ● 关键设备的改变，必须进行再验证。 7.3.4.5 可接受标准 ● 安装确认

A 系统日常应监控、验证的测量仪器仪表应全部校验合格，并有校验记录； B 安装确认所需的文件、记录、证明材料、图纸、设计说明等应齐全，并符合要求，并收集入设备档案。

C 设备、管道、过滤器、公用工程（如电源、蒸汽等）安装、连接应符合设计要求； D 泄漏率测试应符合标准；

E 系统操作、维护保养及监控SOP 已全部完成。

● 运行确认

系统运行正常，各项功能均达到设计要求。 ● 性能确认 水分≤100㎎／m3； 油分≤0.1㎎／m3；

尘埃粒子数应符合D 级洁净气体标准：≥0.5 μm尘埃粒子数≤3520000个／m3， ≥5.0 μm尘埃粒子数不作规定； 微生物限度：平皿CFU 数应＜100。 7．4 设备验证 7.4.1 用户需求标准

7.4.1.1 用户需求标准是由使用部门或技术部门对一台设备或项目所提出的要求的描述，其目的是达到符合GMP 规范、安全及环保要求，符合国际通用标准及国家相关标准要求，符合生产工艺或产品要求。

7.4.1.2 用户需求标准主要内容包括： ● 介绍总体要求：

● 欲购买设备、系统的技术指标、型号、及设计规范要求； ● 全面、详细描述设备的技术参数的具体范围及精度要求；

● 特殊要求，如安全报警装置、防爆及捕尘装置、备品备件清单等； ● 设备材质及结构要求；

● 物理要求，包括有效空间、位置及所处的环境等； ● 合同制约；

● 文件要求，如要求供户提供IQ／OQ／PQ及计算机化工控制系统验证文件等。 7.4.1.3 用户需求标准提出后，应由验证领导小组进行审核和批准，设备的DQ、IQ、OQ、PQ 按此进行。

7.4.2 设计确认

7.4.2.1 设计确认就是确认厂房、辅助设施、公用设施、设备以及生产工艺的设计符合GMP 要求的有关文件及记录证据的相关活动。

7.4.2.2 设计确认包括以下项目：

● 系统的风险评估

根据设备的性能和技术参数识别风险影响，将风险控制在最低。 ● 供应商的选择

A 供应商的运营情况是否能保证及时供货。

B 对安装使用及将来维修保养能提供的培训和技术支持能力。

C 此类设备的生产经验，包括用户范围、生产年限、数量、GMP知识熟悉的程度。 D 能否在供应商所在地进行现场测试----FAT ● 文件要求

A 设计图纸、设备制造图、线路图、管线立体图。 B 工厂的测试和检查文件。

C 材料清单、部件清单、仪器仪表清单、材料验收报告。 D 设备的零件、计量仪表的通用性和标准化程度。 E 建议的备品备件清单。 F 推荐的润滑剂清单。

G 推荐的运行、清洗、维护、保养程序并包括特殊要求如安全保护措施要求等。 H 购货合同。

● 材料确认审查要求：

A 接到供应商材料后，应要求使用部门、技术部门、质量管理部门等对材料进行审查，以确认是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求，必要时，安排在供应商所在地进行现场测试。

B 检查设备、系统能否保证产品质量。 C 功能上是否考虑净化和清洗功能。 D 操作上是否便于操作、维护和保养。

E 是否运用了先进机、电、仪一体化和激光、红外线等技术。 F 是否具有在线监测功能。 G 是否具有足够的安排保护措施。

H 公用接口是否满足现有设施和条件要求。

I 设备的容量、速度等性能参数是否和生产工艺相适应。

7.4.3 安装确认

7.4.3.1 安装确认是对供应商提供的技术资料的核查，对设备、备品备件检查及验收，以及设备的安装检查，以确认是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。

7.4.3.2 技术资料的检查归档：是指资料档案化管理工作。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或操作手册的有效性和准确性。在安装确认过程中如发现供应商提供的资料有差错或不完善，应及时向供应商索取。

7.4.3.3 备品备件验收：由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单，检查实物，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台账。

7.4.3.4 安装的检查与验收：有专人根据工艺流程、安装图检查设备实际安装情况，并做好安装检查记录，安装结果应符合安装设计要求。

7.4.3.5 安装确认的评价和批准： 设备安装确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。

7.4.4 运行确认

7.4.4.1 运行确认系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统运行试验。运行确认是证明设备或系统各项技术参数是否达到设定要求的一系列活动。

7.4.4.2 计量器具的校准：设备安装确认合格后，应检查设备上的仪器仪表是否检定/校准，并有相应的标志。

7.4.4.3 功能测试：按照确定的标准以及设备技术资料说明书所列的标准，检查设备的各项功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、表面防滑、有碍健康的工作条件及噪音，确证其符合标准。

7.4.4.4 操作规程培训：设备运行确认中应制定相应的操作规程、清洗规程、维护保养规程，并对设备的操作及维修人员进行培训和考核。

7.4.4.5 运行确认的评价和批准：设备运行确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。

7.4.5 性能确认

7.4.5.1 性能确认是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关规范要求而进行的系统性检查和试验。

7.4.5.2 模拟生产：应根据产品的特点设计工艺运行条件，可用空白物料或产品进行测试。在负载运行中考查设备运行的可靠性、运行参数的稳定性，并通过产品进行测试的结果验证设备是否符合生产工艺要求。

7.4.5.3 为了证实运行结果具有重现性，模拟生产至少三批。

7.4.5.4 性能确认的评价和批准：设备性能确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。

7.4.6 再验证

7.4.6.1 设备经过大修或更换，则必须进行再验证。 7.4.6.2 关键设备在无变更的情况下，也应定期进行再验证。 7.4.6.3 相关SOP有重要修改。 7.4.6.4 趋势分析中发现有系统性偏差。 7.4.7 可接受标准 7.4.7.1 安装确认

● 设备技术资料检查必须符合GMP管理规范要求。 ● 设备安装必须符合安装设计要求。

● 公用介质与设备连接必须具备匹配性要求。 7.4.7.2 运行确认

● 设备仪表必须符合校准合格要求。

● 设备运行必须符合供应商说明书中对设备的描述要求，必要时作极限测试，符合要求。

7.4.7.3 性能确认

设备在负载并在设定参数运行中，产品测试必须符合标准要求，并具有重现性、稳定性。

7.5 工艺验证

工艺验证是证明工艺条件、操作等是否能适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料、设备的条件下，能始终生产出符合预定的质量要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。

● 系统的风险评估

根据工艺条件和操作识别风险影响，将风险控制在最低。 7.5.1 验证先决条件

7.5.1.1 车间各项验证工作已完成，并得到批准，人员培训得到确认。

7.5.1.2 中间体、半成品、成品质量标准必须建立，并得到批准。 7.5.1.3 取样规程得到批准。

7.5.1.4 原辅料检测符合内控标准要求。 7.5.1.5 有批准的验证检查方法。 7.5.2 验证方法 7.5.2.1 前验证：

新产品或中试性生产转化产品，应进行不限批次的生产前工艺验证，得到和完善相应技术参数。

7.5.2.2 同步验证：

● 现公司对已有生产品种采用同步验证的方式按工艺生产三批，按生产全过程监控关键工艺参数，参数必须符合参数限度要求，并对中间体、半成品、成品质量标准进行测试，结果必须符合标准要求，且三批验证的结果相一致。

● 同步验证过程中，应对中间体做储存期限的验证，保证中间体在有效储存期内符合相应质量标准，避免污染和交叉污染。

7.5.2.3 回顾性验证

三批同步验证合格后，对有条件品种应转入一年一次的回顾性验证，通过回顾性验证和日常监控的结果以及再验证规定，应进行再验证。

7.5.2.4 再验证

a 工艺发生变更（包括工艺过程、生产路线、主要原辅料或溶剂、重要工艺参数等），应进行再验证；

b 生产所使用的主要设备做了调整、更换或大修； c 生产场所发生了改变；

d 在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、杂质、含量等影响；

e 稳定性研究数据；

f 生产一定周期后，关键工艺应进行再验证。 7.5.3 工艺验证可接受标准 7.5.3.1 前验证

● 所有生产操作必须符合标准操作程序要求，无重大偏差。 ● 根据前验证能得到完整的数据，建立工艺体系，完善设备性能。 7.5.3.2 同步验证

● 所有生产操作必须符合操作程序要求，无重大偏差。 ● 关键工艺参数验证必须符合参数控制限度要求。

● 中间体、半成品、成品检验必须符合中间体、半成品、成品质量标准要求。 ● 中间产品在储存周期内活性物质应不发生较大衰减，微生物符合相应质量标准。 7.5.3.3 回顾性验证

应对至少20批次产品各项指标进行极差、均差等数理统计，确定各工序关键工艺参数、收率、物料平衡的上下限，每批产品各项数据应在上下限内，如超过统计标准，应有偏差分析或情况说明。

7.6 设备清洁验证： 7.6.1 清洁验证的目的

7.6.1.1 证明经过清洁程序清洁后，残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洁过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对生产的产品造成交叉污染。

7.6.1.2 证明经过清洁程序清洁后，微生物大大了规定的微生物限度要求，不会对生产的产品造成污染。 7.6.2 清洁规程的建立

7.6.2.1 应根据产品的性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行培训。

7.6.2.2 应对待验证的清洁程序的有效性进行评估，以减少进行验证失败风险增加和不必要的步骤增加，并可节省资源。

7.6.3 清洁验证中参照物质的选定

应根据生产设备、设施所生产的产品性质选定，作为参照物。残留参照物的选定依据

应为最难清洁的物质或活性最强的物质。如使用了清洁剂或消毒剂，应考虑清洁剂或消毒剂的残留。

7.6.4 确定最难清洁的部位和取样方法

7.6.4.1 凡是死角、清洁剂不易接触的部位、支管、岔管处、管径由小变大处、内表面不光滑处等最难清洁部位。系统的风险评估根据最难清洁部位识别风险影响，将风险控制在最低。

7.6.4.2 根据设备、设施和物料大小、形状的不同，可选用棉签擦拭法和最终冲洗水法。

7.6.4.3 棉签擦拭法：取样点设为25cm2，取样点不少于1点，且各取样点间面积不得重叠。

7.6.4.4 最终冲洗水法：将最终冲洗水取样进行检测，冲洗水量应不得小于该设备、设施的最小装量。

7.6.5 取样方法的验证

应根据清洁方法和结构的特点，合理的选择取样方法，取样方法一般包括擦拭取样和淋洗水取样。在洁净验证前，应对取样方法进行验证，以证实方法及所选用的溶剂、取样人员操作、残留物转移到药签或淋水中、样品的溶出过程的适用性。

7.6.6 已清洁合格设备存放有效期确认

通过对已清洁合格设备、设施进行存放，存放期间不得污染，存放一定时间后，再擦拭取样／淋洗取样，检测微生物污染的程度，以确定存放有效期。

7.6.7 清洁验证的批次确定

为了保证验证的重现性，清洁验证必须有三次成功的批次实验。如验证的结果不能确保清洁达到标准，则需查找原因，重新修订程序和验证，直至结果合格。

7.6.8 日常监控及再验证

7.6.8.1 清洁验证完成后，清洁方法应进行日常监控，监控的方法为目测不得有可见的残留物，必要时可定期取淋洗水样或擦拭样进行化验。

7.6.8.2 清洁方法、清洁剂的改变、增加了相对难清洁的产品、设备有重大改变等需进行再验证。

7.6.8.3 生产一定周期后，清洁方法应进行再验证。

7.6.9 可接受标准

7.6.9.1 目检：已清洁设备、设施、物料上不得有可见的残留物或残留气味。 7.6.9.2 化学残留量确认

固剂车间：L1/1000=（MTDDa／1000）×（Nb/MDDb）×Sb

MTDDa 为A产品的最低日疗计量，Nb为B产品的单个制剂质量，MDD为B产品每日最多使用剂数，Sb为取样面积。

B 最终冲洗水法

残留量（㎎／ml）≤10ppm×A×B／C a 产品中最小批量（㎏） b 安全因子 1／10 c 最终冲洗水用量（ml） C 微生物残留量确认 ● 固剂车间： 设备微生物限度

a 棉签擦拭法：微生物限度≤50CFU／棉签 b 最终冲洗液法：微生物限度≤25CFU／ml

设施的微生物限度应根据洁净区等级或以不影响洁净区产品生产质量，不造成污染为原则。

7.7 实验室系统验证（检验方法验证） 7.7.1 检验方法分类

7.7.1.1 药品质量检验包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。 7.7.1.2 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价药品质量的重要依据。为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。

7.7.2 检验方法验证的意义

7.7.2.1 药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠的检验方法。

7.7.2.2 工艺过程的监控需要有经过验证的检验方法。包括对生产环境、生产作业、介质、物料监控的需要。

7.7.2.3 药品商业交换需要有经过验证的检验方法。 7.7.2.4 产品生产验证需要有经过验证的检验方法。 7.7.3 检验方法验证的必备先决条件

7.7.3.1 仪器：分析仪器应经过校正、确认或验证，并在有效期内。 7.7.3.2 人员：人员应经充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。

7.7.3.3 对照品：应有购自法定机构法定对照品、可靠供应商的对照品或自备对照品。自备对照品，其纯度和性能可自行检测或法定检验机构检测。

7.7.3.4 材料：所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污染、误差。如进行HPLC时3，所用试剂应为色谱纯；检查铁盐时使用的盐酸不得含有铁盐。

7.7.3.5 稳定性：应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器前，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器中，依次进样，这时应确保进样周期内样品溶液是稳定的。

7.7.4 检验方法验证的分类 7.7.4.1 前验证

检验方法的前验证系指在方法投入使用前按照设定的方案进行的试验，收集证据以证实检验方法达到预期要求的一系列活动。

7.7.4.2 回顾性验证

检验方法的回顾性验证系指利用对现有历史数据进行统计分析，收集证据，以证明检验方法达到预期要求的行为。

a 检验方法已长期使用，结果稳定，由于方法投入使用时，法规尚无验证方面的要求，因而缺乏必要的原始验证资料。

b 对某一方法的验证数据表示怀疑时。这样验证的先决条件是生产的工艺没有变更，有完整的批生产记录和批检验记录可进行追溯。生产作业中出现的偏差和纠正措施以及检验过程出现的异常情况等均有据可查。

7.7.4.3 再验证

出现下述情况时需要对检验方法进行再验证。 a 仪器更新或大修时。

b 检验方法获得的结果作趋势分析，分析系统性偏差。 c 对检验方法进行了修订或检测条件发生了变更。 d 经过一段使用时间后，对检验方法的再验证。 7.7.5 检验方法验证的基本内容 7.7.5.1 检验仪器的确认

● 检验仪器分为两类：一类是测量仪器，只进行测量，不涉及分析过程。如计时器、温度计、天平、PH计、分光光度计、HPLC中检测器等。另一类是分析仪器，不仅进行测量，还分析过程。如HPLC系统。应根据不同的分析仪器进行不同的确认。

A 测量仪器的确认：只需进行安装确认和校正，无需进行其他确认步骤。 B 分析仪器的确认：安装确认、运行确认、性能确认、预防性维修、再确认。 ● 安装确认：指资料检查归档、备件验收入库、检查安装是否符合设计和安装要求，有记录和文件证明的一系列活动。

● 运行确认：检验仪器不使用样品的前提下，确认仪器达到设计要求。运行确认前，应确定校验方法及限度。

● 性能确认：主要考察仪器运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和结果的重现性。通常取某一样品按给定方法进行试验，考察结构是否符合方法设定的要求。性能确认一般与具体的分析方法相联系，如系统适用性试验即属于性能确认。

● 预防性维修：是为了确保仪器处于良好使用状态，根据仪器类别、确认的经验制定的维修计划。预防性维修可以减少由于仪器故障而引起实验失败的次数。预防性维修是对仪器主要性能参数进行检查，确认其在规定范围内，实际是运行确认。

● 再确认：一般在分析仪器经过较大的变更后进行，其目的是证实已确认状态没有发生漂移。再确认一般只需进行运行确认和性能确认。

7.7.5.2 检验方法验证的类型及基本要求 ● 检验方法验证的范围

A 对于直接引用有法定依据的方法，如药典标准和药品标准，仅作系统适用性试验，紧密度，重现性即可。但若将法定的方法用于测定新药，或将某一品种的法定测定方法用于另一品种，就需进行系统的方法验证。

B 对于已在实验室验证过但需在另一实验室使用的分析方法，可采用对照实验法。即

取同一批样品，按此方法在两实验室分别进行检验，将结果进行比较（如用T检验法计算），判断是否有显著性差异。

C 其他分析方法可分为四种类型，如下表：

项目 鉴别 验证内容 准确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性 —— —— —— —— 要求 —— —— —— —— 要求 定量 要求 —— 要求 要求 要求 —— 要求 要求 要求 要求 限度 —— —— —— —— 要求 要求 —— —— —— 要求 要求 要求 要求 要求 要求 —— —— 要求 要求 要求 杂质测定 含量及溶出量测定 D 已有重复性验证，不许验证中间精密度。

E 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。 F 视具体情况予以验证。 ● 验证的内容及基本要求

A 准确度：是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率表示。准确度应在规定的范围内建立。

a 含量测定方法的准确度

原料药：用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。

制剂：可用含已知量被测物的各组份混合物进行测定，从而确定方法的准确度。如不能得到制剂的全部组份，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或与另一已建立准确度的方法比较结果。

b 杂质定量测定的准确度

可向原料药或制剂中加入已知量的杂质进行测定。

如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一经过验证的方法进行比较。如不能测得杂质或降解产物的相对响应因子，则可用原料药的响应因子。应明确证明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量%比或是面积比%。

c 数据要求

在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的样品，各测定三次（如某方法的范围是80%-120%，则应取80%、100%、120%三个浓度，每个浓度测定三次）。

应报告已知加入量的回收率%，或测定结果平均值与真实值之差及其可信限或计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及及相对标准偏差均应在规定限度内。

B 精密度：指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度包括重复性、中间精密度、重现性三种。

a 重复性

在相同条件下，由同一分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。

在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的样品，各测定3次，或把被测物浓度当做100%用，至少测定6次的结果进行评价。

b 中间精密度

在同一实验室，不同时间由不同分析员用不同设备测定结果的精密度，称为中间精密度。

为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度实验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。

c 重现性

在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。

当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性实验。如建立药典分析方法事通过协同检验得出重现性结果，协同检验的过程、重现性结果均应记载在起草说明中。

C 专属性

系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。

a 鉴别反应

应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的样品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均应呈负反应。

b 含量测定和杂质测定：

色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明专属性。图中应标明诸成分的位置，色谱法中的分离度应符合要求。

在杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。对于杂质测定，也可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质是否能得到分离。

在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证了的祸药典方法比较结果。用强光照射、高温、高湿、酸碱水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究降解产物。含量测定的方法应比对二法的结果，杂质测定应比对检出的杂质个数。

D 检测限：指样品中被测物能被检测出的最低量。常用的方法如下： a 非仪器分析目视法：

用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。 b 信噪比法：

用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度的试样与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠的检测出的最低浓度或量。一般以以信噪比为2：l 或3：l时 相应浓度或注入仪器的量确定检测限。

c 数据要求

应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。

E 定量限：系指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。

常用信噪比法确定定量限。一般以以信噪比为10：l时 相应浓度或注入仪器的量进行确

定。

F 线性：在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程序。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液精密稀释或分别精密称样，制备一系列的供试样品 的方法进行测定，至少制备5份供试样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否成线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。

数据要求：应列出回归方程、相关系数和线形图。

G 范围：指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。

范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度的结果和要求确定。 a 原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%-120%；

H 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。

a 典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。

b 液相谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。

c 气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、柱温、进样器和检测器温度等。

d 经实验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性实验，以确保方法有效。 7.7.6 检验方法验证过程 7.7.6.1 验证方案的制定

● 检验方法的验证方案通常由研发部提出，质量管理部会签。没有开发实验室的药厂应由实验室负责方法开发的人员或其他有经验的人员起草。

● 根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证的项目、各项目的指标要求及具体的实施步骤。

● 最后由有关人员审批后方可实施。 7.7.6.2 验证的实施

● 应由具有一定理论知识和操作经验的实验室操作人员进行验证。实验室操作人员在接收到已经批准的验证方案后，应先进行做好以下准备工作。

A 检查所涉及的仪器是否经确认并在有效期内； B 检查所涉及的参照品是否齐全并在有效期内； C 检查所用容器、试剂等都符合实验要求；

D 检查样品溶液是否稳定，若不稳定则需首先确认样品溶液的有效期，或采用新鲜配制的方法。

● 准备工作结束后，即可根据验证方案中规定的项目及方法进行验证，得出实验结果。所记录的实验结果应能真实反应实验情况。每个结果后均应有操作人员签名，必要时由第二人复核。

7.7.6.3 写出验证报告

● 方法验证结束后，应由方法开发人员写出验证报告，将试验的数据资料进行汇总分析，对检验方法做出正确的评价。

● 验证报告需包括实验目的、验证要求、所用仪器名称、品牌及设定条件、所用试剂、具体操作方法、结果及结论。试验中主要偏差应有适当的解释。原始记录及图谱应附在报告后。

● 报告需由实验室操作人员、方法开发人员签字确认，最后经负责人批准后方可生效。

7.7.7 可接受标准：

7.7.7.1 进行适应性试验，能够确定该方法的准确度、精密度、线性范围及选择性试验。

7.7.7.2 通过方法验证，制定出相应的检验规程。 7.8 计算机系统验证： 7.8.1 设计确认

7.8.1.1 控制系统配置图设计 ● 系统的PID 图

● I／O（输入／输出）接线图 ● 控制器件排列图等

7.8.1.2 硬件设计

● 所有的I／O（输入／输出）接口模板及型号 ● 选择CPU ● 通讯模板 ● 人机界面控制器 ● 选择显示屏 ● 中间继电器 ● 存储器 ● 打印机 ● 辅助电源

● 电子元件、电线、电缆 ● 其他器件等。 7.8.1.3 软件设计 ● 系统软件 ● 应有软件 ● 数据 7.8.2 安装确认 7.8.2.1 文件确认 ● 用户技术指南 ● 标准操作程序 ● 培训计划 ● 售后服务协议 ● 安全程序 ● 设备台账 ● 硬件确认 ● 软件确认 ● 程序源代码 ● 仪器仪表清单

● 技术标准及图纸 ● 仪器仪表校验程序 ● PID 图 ● 控制回路图

● I／O（输入／输出）清单及接线图 ● 备品备件清单 ● 预防维修程序 7.8.2.2 安装工程确认

整个安装过程符合PID图及安装程序要求 7.8.2.3 环境和公用工程确认 ● 确认并记录系统安装的环境 ● 确认并记录关键公用工程系统的情况 7.8.2.4 系统测试及确认

● 首先确认供户提供的FAT测试报告

● 在现场操作环境下，对系统进行一些必要的测试，主要内容包括如下： A 仪器仪表校验或确认

B I／O（输入／输出）信号测试 C 数据采集、传送、贮存信号测试 E 其他测试 7.8.3 运行确认

在现场操作环境下，对系统的所有功能进行确认测试，内容包括： 7.8.3.1 系统安全性测试 7.8.3.2 7.8.3.3 7.8.3.4 7.8.3.5 7.8.3.6 7.8.3.7

系统需求定义中所要求的各种过程控制功能测试 报警功能测试 互锁功能测试

数据处理、存储准确性测试 断点／恢复功能测试 其他功能测试

7.8.4 性能确认

性能确认是为了确认PLC系统在正常生产环境下，其运行过程的有效性和稳定性。测试项目依据对系统运行希望达到的整体效果而定，并应该进行重复确认。

7.8.4.1 对于批生产的设备，应对生产出的产品质量特性进行检验，以确定其各种过程控制功能的有效性，如含量检验、包装质量检验等。应该在相同生产条件下连续重复3次以上。

7.8.4.2 对于连续过程处理的设备，如空气净化系统，应在一定时期内对尘埃粒子、微生物、温湿度、空气流向、压差、换气次数等指标进行检测。水处理系统，在一定时期内对微生物、总有机碳、化学指标、电导率、温度等指标进行监测。 7.8.5 可接受标准：

该控制系统应达到设计要求及规定的技术指标，且能够长期稳定工作。 7.9 仓储物流系统验证 7.9.1 评估

7.9.1.1 系统影响性评估 7.9.1.2 部件关键性评估 7.9.1.3 风险评估 ● 温湿度控制

● 用于设备运行参数的维修和监控 ● 设备运行参数的打印 ● 用于设备运行的控制 7.9.2 设计确认 ● 安全要求确认

● 安全区域及位置要求确认 ● 安全环境确认

● 设施／公用系统要求确认 ● 外观、材质与技术要求确认 ● 控制系统及功能要求确认 ● 仪器仪表要求确认

● 清洁要求确认 ● 制冷系统要求确认 ● 设备运转要求确认 7.9.3 安装确认 ● 先决条件的确认 ● 文件的确认 ● 管道和仪表图确认 ● 部件安装确认 ● 仪器仪表校准检查 ● 电路图检查 7.9.4 运行确认 ● 先决条件的确认

● 标准操作规程（SOP）的确认

● 测试用仪器仪表的校准和仓储空载温度分布测试 ● 空载条件下温度均匀性 ● 顺序控制测试 ● 断点测试 ● 报警测试 ● 制冷性能测试 7.9.5 性能确认 ● 先决条件的确认 ● 确认（SOP）状态 ● 测试用仪器仪表的校准 ● 满载热分布测试 ● 开门测试

7.9.6 仓储系统温湿度测试 ● 温湿度测试仪器仪表布点

● 温湿度测试仪器仪表数据采集频率

● 温湿度记录器的标准及选择 ● 数据下载 ● 温湿度分布考察 8 偏差与变更：

8.1 验证中如果出现偏差，需根据《偏差处理管理规程》（SMP-QA-038-01）和《与药品质量有关变更控制管理规程》（SMP-QA-025-01）对偏差进行分析和药品质量有关变更控制，如果偏差影响了关键设备、工艺参数、重大影响产品质量，则处理偏差后重新验证。

8.2 验证中的变更需要做特别说明，重大变更需验证。 9 再验证:

9.1 当发生变更并且变更可能影响系统功能时。

9.2 当系统反复出现异常情况而对验证状态产生怀疑时（这种情况下，应首先进行调查，确认原因并改正之后再进行再验证）。

9.3 应定期对系统进行再验证以确定系统的验证态度，这种再验证可以以回顾评估的方式进行。

10 相关文件和记录 10.1 法规文件

药品生产质量管理规范（2010年修订） 药品生产验证指南（2003年版） WHO-GMP验证指南（2004年版）

中国药典2010年版二部附录—分析方法验证指导原则 10.2 与验证相关的文件

文件名称 验证组织和实施管理规程 再验证管理规程 洁净厂房验证管理规程 空气净化管理规程 文件编号 SMP-YZ-002-01 SMP-YZ-003-01 SMP-YZ-004-01 SMP-YZ-005-01

纯化水系统管理规程 压缩空气系统管理规程 工艺验证管理规程 设备确认与验证管理规程 清洁验证管理规程 实验室系统验证管理规程 仓储物流系统验证管理规程 确认与验证标准操作规程 与药品质量有关变更控制管理规程 偏差管理规程 10.3 相关记录

记录名称 阶段性报告 年度验证总结报告 计划偏差报告 计划异常报告 年度验证文件索引表 11 变更记载

版本号 01

修订人 主要内容 全项 SMP-YZ-006-01 SMP-YZ-007-01 SMP-YZ-008-01 SMP-YZ-009-01 SMP-YZ-010-01 SMP-YZ-011-01 SMP-YZ-012-01 SOP-YZ-001-01 SMP-QA-025-01 SMP-QA-038-01 记录编号 ROD-YZ-014-01 ROD-YZ-015-01 ROD-YZ-016-01 ROD-YZ-017-01 ROD-YZ-018-01 建立变更依据 2010年版GMP规范 生效日期