２ｏｉ２年６月第２９卷第６期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｊｌｉｎｅ ２０１２．Ｖｏｌ，２９。．Ｎｏ．６ ・３７３・ ・综述与讲座・ 免疫增强剂在血液系统疾病中的临床应用 张然方俊夏凌辉 ［中图分类号］Ｒ５５２ ［文献标识码］Ａ ［ＤＯＩ］１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０５７．２０１２．０６．００４ ［关键词］免疫增强剂；血液系统疾病； 临床应用 』ｆⅡ液系统疾病本身即存在免疫功能缺陷或异常， 者功能受损常可导致患者严重的免疫缺陷，继发严重 采用的治疗如化疗、放疗、造血干细胞移植（ＨＳＣＴ）、 暴发性感染。移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）是异基因造血 糖皮质激素或免疫抑制剂等常进一步损伤机体免疫功 干细胞移植（ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ）后的主要并发症之一，常可导 能。免疫增强剂可以改善或增强机体的免疫机能，提 致受者免疫缺陷、感染、器官功能损伤甚至造成受者死 高患者抵御各种病原微生物感染的能力，改善患者的 亡…。血液系统恶性疾病患者使用细胞毒性化疗药 预后。我们就近年来免疫增强剂在血液系统疾病中的 物或者行ａｎｏ—ＨＳＣＴ等治疗后继发免疫功能不全是侵 临床应用及其研究进展作一综述。 袭性真菌感染（ＩＦＩ）的主要高危因素之一，而ＩＦＩ常可 导致患者死亡率明显增高 Ｊ。糖皮质激素是血液系 一、血液系统疾病患者的免疫功能改变 统疾病患者常用的免疫抑制药物，可以导致中性粒细 血液系统亦是机体的免疫系统，血液系统疾病本 胞、淋巴细胞及巨噬细胞等免疫细胞活性下降，增加感 身即可造成患者免疫功能缺陷或异常，所采用的多种 染机会。抗ＣＤ∞单克隆抗体能特异性结合Ｂ淋巴细 治疗手段如化疗、放疗、造血干细胞移植、糖皮质激素 胞表面ＣＤ∞抗原，杀伤体内的Ｂ淋巴细胞，目前在临 或免疫抑制剂等常加重患者免疫功能低下，增加各种 床上单独使用或与化疗药物联合用于治疗淋巴瘤、慢 病原微生物感染的机会。化疗、放疗、造血干细胞移植 性淋巴细胞白血病（ＣＬＬ）、特发性血小板减少性紫癜 预处理等多种原因造成的中性粒细胞数量明显下降或 （ＩＴＰ）等血液病。但是抗ＣＤ∞单抗不仅破坏表达ＣＤ 。 的恶性Ｂ淋巴细胞，也破坏表达ＣＤ∞的正常Ｂ淋巴细 作者单位：４３００２２武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院血 液瘸研究所 胞，引起机体体液免疫功能失调。新近的研究表明，血 科Ｉ临床杂志，２００３，１８：１８５—１８６． 参 考 文 献 ［７］Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ，Ｌｅｖｉｎｅ ＢＬ，Ｋａｌｏｓ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｉ— ｌｆｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ Ｅｎｓｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１ｌ，３６５： ［１］Ｃｉｅｅｒｉ Ｆ，Ｂｏｎｉｎｉ Ｃ，Ｓｔａｎｇｈｅｌｌｉｎｉ ＭＴ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｓｕｉｃｉｄｅ—ｇｅｎｅ—ｅｎｇｉ— ７２５－７３３． ｎｅｅｒｅｄ ｄｏｎｏｒ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｆｔｅｒ ｆａｍｉｌｙ ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ［８］Ｂｏｒｒｅｌｌｏ ＩＭ，Ｌｅｖｉｔｓｋｙ ＨＩ，Ｓｔｏｃｋ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｇｒｎａｕｌｏｃｙｔｅ－ｍａｃｏｒｐｈａｇｅ ｃｏｌｏ— ｓｔｅｍ—ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌｅｕｋａｅｍｉａ（ｔｈｅ ＴＫ００７ ｔｉｒａ１）：ａ ｎｏｎ・ｒａｌｌ— ｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（ＧＭ—ＣＳＦ）－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ Ｉ－ＩＩ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１０：４８９－５００． ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔ（ＡＳＣＴ）ａｓ ｐｏｓｔ－ｒｅｍｉｓ－ ［２］Ｌｕ ＰＨ．Ｎｅｇｒｉｎ ＲＳ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｈｕｍａｎ ＣＤ３＊ｃＤ ｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）．Ｂｌｏｏｄ，２００９，ｌ１４： ｃｅｌｌｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ １７３６。ｌ７４５． ｗｉｔｈ ＳＣＩＤ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏ］，１９９４，１５３：１ ６８７－１６９６． ［９］Ｓｍｉｔｈ ＢＤ，Ｋａｓａｍｏｎ ＹＬ，Ｋｏｗａｌｓｋｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｋ５６２／ＧＭ—ＣＳＦ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ－ ［３］蠢眷容，陆道培，丘镜茕，等．细胞因子诱导的杀伤细胞对慢性髓性 ａｐｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅ— 白』ｆ『Ｌ病细胞的体外净化作用．实验血液学杂志，】９９６，４：３１４－３１６． ｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１０，１６：３３８— 【４］ｒｒｏｎｇ ＣＲ，Ｈｏｎｇ Ｂ，Ｑｉｕ ＪＹ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ｅｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓ－ ３４７． ｅｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ａｎｔｉ—ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ［１０］Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ Ｊ，Ｋｏｐｐ Ｊ，ｖａｎ Ｌｅｓｓｅｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｅｆｆｉｃａｎｃｙ ｏｆ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｉｍｍｕｎｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙ— ｎｏｎ．ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｅｅＨｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｃｒ／ａｂｌ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｔｏｇｅｎｅｔ，２００２，１３４：２１＿２４． ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００７．１３７：２９７－３０６． ［５］ 噬存容，耿彦彪，江倩，等．自体细胞因子诱导的杀伤细胞治疗治疗 急性自血病的Ｉ临床研究．北京医科大学学报，２０００，３２：４７３－４７７． （收稿日期：２０１２－０５－０９） ［６］张乐萍，陆爱东，童春容，等．细胞因子诱导的杀伤细胞／白细胞介 索２治疗儿童急性淋巴细胞白血病微小残留病疗效观察．实用儿 （本文编辑：张敏） ・３７４・ 临床内科杂志２０１２年６月第２９卷第６期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｊｕｎｅ ２０１２，Ｖｏｌ，２９，Ｎｏ．６ 小板也是一种具有免疫活性的细胞，当机体受到损伤、 感染或炎症刺激时，骨髓中的血小板被动员后到达损 伤或炎症部位，成为损伤或炎症部位最丰富的细胞，继 而释放免疫介质，表达具有免疫活性的膜受体，并通过 这些炎症介质及膜受体与其它具有免疫活性的细胞相 互作用来识别和清除病原微生物。血小板通过其免疫 及炎症功能，在免疫系统发挥重要作用。因此临床上 各种原因造成的血小板减少性疾病患者不仅会出现各 部位或者脏器出血的症状，而且可能因为血小板介导 免疫功能的丢失而导致严重的免疫缺陷或者免疫功能 失调，继发感染，导致非出血相关死亡。在一项２５５例 成人急性白血病的多中心研究中，１３５例患者被随机 分配至血小板输注阈值为１０×１０ 几组，１２０例分配 至２０×１０ ／Ｌ组，结果显示输注阈值为１０×１０ ／Ｌ组有 较高的感染相关死亡率（分别是１３．３％和７．５％） Ｊ。 同样，回顾３８１例行ＨＳＣＴ的患者，其中２１１例患者被 随机分配至１０×１０ ／Ｌ组，１７０例分配至２０×１０ ／Ｌ 组，两组患者均无明显出血症状，分析比较两组患者非 出血相关死亡率，结果显示低血小板输注阈值组患者 血小板＜１０×１０ ／Ｌ的发生率较高（６９．２％和３８．３％）， 严重血小板减少的发生率较高（１９．０％和７．０％），而严 重血小板减少导致非出血相关死亡增加，是早期死亡率 （ＯＲ ３．２，９５％ＣＩ １．３—８．１）及总体死亡率（ＯＲ ２．０， ９５％ＣＩ １．３～３．０）的危险因素 。 二、免疫增强剂 近年来，由于单克隆抗体技术的发展以及基因治 疗和重组细胞因子疗法的兴起，免疫治疗在临床上的 应用日益增多。免疫治疗分为免疫增强和免疫抑制两 大类。血液系统疾病患者由于各种原发性或继发性原 因造成的免疫功能缺陷或低下，临床上较多使用免疫 增强治疗。免疫增强治疗包括免疫刺激、过继免疫和 免疫重建。免疫刺激疗法即应用免疫刺激剂激发免疫 系统，从而达到增强免疫功能的目的。过继免疫治疗 即将同种异体的淋巴细胞输给受者，使受者的免疫功 能得到补偿。免疫重建是通过外周血或骨髓干细胞移 植，重建受者免疫及造血功能，达到根治恶性血液病的 目的。临床上各种具有免疫增强作用的制剂称为免疫 增强剂。血液系统疾病常用的免疫增强剂主要有以下 几类： １．化学制剂：某些化学制剂具有明显的免疫增强 作用，能通过各种不同的方式增强或者调节机体的免 疫功能。常见的有以下几种： （１）胸腺肽：是由胸腺组织分泌的１组具有生理 活性的多肽。临床上常用的胸腺肽是从小牛胸腺发现 并提纯的具有非特异性免疫效应的小分子多肽，其主要 活性成份是由２８个氨基酸组成的胸腺肽仪ｌ（Ｔｅｄ），Ｔｃｄ 具有调节和增强人体免疫功能及抗肿瘤免疫的作用，已 在临床广泛使用 ｊ。Ｔａｌ能够增强Ｔ细胞、树突状细 胞（ＤＣ）的免疫功能及抗体的免疫应答，调节细胞因子 和炎症趋化因子的产生和分泌，阻断甾体类化合物诱 导的胸腺细胞凋亡 ５ ；还能促使有丝原激活后的 外周血中Ｔ淋巴细胞成熟，增加Ｔ细胞因抗原或有丝分 裂原激活后各种细胞因子［如干扰素（ＩＦＮ）一０【、ＩＦＮ一 、白 细胞介素（ＩＬ）－２等］的分泌，增加Ｔ细胞表面细胞因子 受体的表达水平。Ｔｅｄ也可以影响ＮＫ前体细胞的趋 化，使其暴露于细胞因子后变得更具有细胞毒性。此 外，其还能加强各种细胞因子的作用，减轻化疗药物 （如环磷酰胺、氟尿嘧啶、达卡巴嗪、异环磷酰胺等）的 血液系统不良反应 。因此，Ｔｅｄ作为一种免疫增强 剂在临床的使用日益广泛，可用于感染性休克、急性巨 细胞病毒感染、严重肺部感染及化疗患者的辅助用药。 Ｐｅｒｒｕｃｃｉｏ等 通过临床Ｉ／ＩＩ期试验对血液系统恶性 疾病行单倍体ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ的受者使用Ｔｏｄ的安全性和 有效性进行研究，结果显示移植后使用Ｔｃｄ能显著增 强多型核白细胞（如吞噬作用）和ＤＣ（如吞噬作用、共 刺激分子的表达及细胞因子产生）的功能，可引起Ｔ 细胞数量的增加及针对特定病原体的Ｔ细胞免疫应 答功能的提前出现，但并不引起明显的急性或慢性 ＧＶＨＤ。随访６例行单倍体ＨＳＣＴ的患者，他们在移植 后均使用Ｔｅｄ，随访１０个月（中位随访时间５—２０个 月）后，５例患者无病生存。６例患者移植后平均每人 发生１次非致命性感染，其中１例死于免疫性溶血性 贫血。该研究提示Ｔｅｄ可能具有调节或增强单倍体 ＨＳＣＴ患者免疫功能的作用，但大样本的研究有待进 一步进行。 （２）静脉注射用免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）：ＩＶＩＧ含有健 康供者血清所具有的ＩｇＧ、微量的ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＣＤ 、ＣＤ 及ＨＬＡ分子 Ｊ，注入体内能储存约２—３周，具有增强 机体抵抗力的作用，常被用来防治各种严重感染。 ＩＶＩＧ是一种被动免疫疗法，把免疫球蛋白内含有的大 量抗体输给受者，使之从无或低免疫状态很快达到暂 时免疫保护状态。目前ＩＶＩＧ已开始广泛用于治疗各 种自身免疫性疾病，其中包括许多血液系统疾病，如 ＩＴＰ、自身免疫性溶血陛贫血（ＡＩＨＡ）、再生障碍性贫血 （ＡＡ）、ＣＬＬ、多发性骨髓瘤（ＭＭ）、同种免疫引起的血 小板输注无效及ＨＳＣＴ后患者。恶性血液疾病行 ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ治疗及淋巴增殖性疾病（ＬＰＤ）患者由于继 发性低丙种球蛋白血症有较高的感染风险，ＩＶＩＧ是经 常使用的预防性治疗之一。Ｒａａｎａｎｉ等【 通过Ｍｅｔａ分 志２０１２年６月第２９卷第６期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．Ｊｕｎｅ ２０１２．Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．６ ・３７５・ 析评估行ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ治疗及ＬＰＤ患者预防性使用ＷＩＧ 的疗效。在行ａｌｌＯ—ＨＳＣＴ治疗的患者使用ＩＶＩＧ可明显 降低问质性肺炎的风险，但会增加肝窦阻塞综合征及 其它并发症的发生率，对于总体死亡率无明显改善。 在ＬＰＤ患者ＩＶＩＧ会降低临床及微生物病学的感染。 故Ｒａａｎａｎｉ等认为在行ａｌｌ，）一ＨＳＣＴ治疗的患者不推荐 因素的免疫性杀伤作用及调节Ｂ细胞抗体的产生。 从上世纪８Ｏ年代ＩＦＮ一０【逐渐开始用于治疗慢性粒细 胞白血病（ＣＭＬ），许多临床试验已证实其相对于传统 化疗方案的优越性，ＩＦＮ．仅不仅可以使７０％左右的初 治ＣＭＬ患者取得血液学缓解，而且能使２０％左右的 常规使用ＩＶＩＧ，在伴有低丙种球蛋白血症及反复感染 的ＬＰＤ患者，可考虑预防性使用ＩＶＩＧ。 （３）沙利度胺：沙利度胺原作为一种具有催眠作 患者获得完全细胞遗传学缓解，当ＩＦＮ． 与伊马替尼 等靶向药物联合使用治疗ＣＭＬ时，可使治疗效果显著 提高¨ ，目前ＩＦＮ． 已成为ＣＭＬ一种标准的初治措 施。ＭＭ是浆细胞系统的一种恶性肿瘤，其主要的治 用的镇静剂，曾用于缓解妊娠呕吐症，后因为“海豹 胎”事件被禁用。近年来研究显示，沙利度胺及其类 似物如来那度胺具有抗炎、抑制血管生成及免疫调节 的作用，对血液系统恶性疾病有着特殊的作用，可通过 直接细胞毒作用或与骨髓微环境的相互作用来杀伤肿 瘤细胞。沙利度胺可以调节和刺激Ｔ细胞的功能，特 别是ＣＤｇ Ｔ细胞的增殖，诱导分泌具有抗肿瘤作用的 ＩＬ－２和ＩＦＮ一 ，激活ＮＫ细胞并增加其毒性作用¨ 。 新近研制的沙利度胺类似物还可以增强抗体依赖细胞 介导的细胞毒性（ＡＤＣＣ）效应发挥抗肿瘤作用，使ＮＫ 细胞释放穿孔素和颗粒酶，并促进死亡配体介导的肿 瘤细胞凋亡。现来那度胺已被ＦＤＡ批准用于ＭＭ及 骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ）的治疗。尽管沙利度胺 及其类似物在血液系统肿瘤中显示出优越的作用，但 是为了进一步优化其临床应用及提高患者的生存质 量，尚需要更多的临床试验来证明其作用机制。 （４）左旋咪唑：左旋眯唑是一种广谱驱虫药，７０年 代发现其具有免疫增强作用，作用方式包括刺激吞噬 细胞的吞噬功能、促进Ｔ细胞产生ＩＬ．２等细胞因子及 增强ＮＫ细胞的杀伤活性等。左旋眯唑对免疫功能低 下的机体具有较好的免疫增强作用，可提高患者对各 种病原微生物感染的抵抗力，减少各种致命性感染的 发生。Ｒａｍａｎａｄｈａｍ等 “ 研究左旋咪唑对人类ＭＭ细 胞株ＲＰＭＩ ８２２６和Ｕ２６６ＢＩ的作用，发现左旋咪唑对 该细胞株的增殖呈明显的剂量依赖性抑制作用，对该 细胞株活力的检测表明左旋咪唑有明显的细胞毒作 用，表明左旋咪唑可用于临床上ＭＭ的治疗。 ２．细胞因子制剂：细胞因子是人体造ｍ和免疫系 统最重要的调节因素之一。重组细胞网子基因工程技 术的发展促进了诸多细胞因子制剂在临床的应用。 （１）ＩＦＮ：是临床常用的免疫增强剂，主要包括 ＩＦＮ 、ｐ和 等，具有多种调节功能，其生物学作用包 括抗病毒、抗增殖、抗肿瘤以及免疫调节等。ＩＦＮ是ｍ 液系统肿瘤的常用治疗手段之一，主要作用机制包括 增强人体天然ＮＫ细胞的杀伤活性、增强人体的ＡＤＣＣ 作刚、增强单核．巨噬细胞系统对肿瘤细胞及其它致病 疗方法仍是联合化疗，目前临床上应用常规化疗方案 后ＭＭ总缓解率仍＜５％，中位生存期为２４—３６个月。 目前使用ＩＦＮ一 联合化疗后，可以使获得完全缓解及 有３年半以上缓解时间的病例数明显增加。ＩＦＮ目前 还应用于治疗原发性嗜酸性粒细胞增多综合征¨ 、毛 细胞白血病及重型地中海贫血等疾病。 （２）ＩＬ－２：是人体免疫调节中的重要成分，由活化 的ＣＤ４＋Ｔ细胞和ＣＤ；Ｔ细胞产生，是参与免疫应答的 重要细胞因子，并参与抗肿瘤效应和移植排斥反应。 ＩＬ－２可以促使细胞毒性Ｔ细胞和淋巴因子活化的ＮＫ 细胞的增殖，并使其杀伤活性增强，还能够促进淋巴细 胞分泌抗体和ＩＦＮ，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免 疫功能等作用。许多实验证实了ＩＬ－２对ＮＫ细胞数量 及活力的影响。ＩＬ－２在机体免疫耐受的建立及维持中 也起重要作用。调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ细胞）功能失调 是慢性ＧＶＨＤ的主要因素之一。ＩＬ－２可以促进Ｔｒｅｇ 细胞的生长、扩增、生存及活力。Ｋｏｒｅｔｈ等¨ 随访２９ 例ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ后发生对糖皮质激素耐药的慢性ＧＶＨＤ 患者，所有患者均无慢性ＧＶＨＤ的进展或原发病的复 发。对这些患者每天给予小剂量皮下注射ＩＬ－２，持续８ 周。患者的最大耐受量是１×１０ ＩＵ／ｍ。。结果显示其 中２３例患者对ＩＬ－２有效，１２例患者有多部位ＧＶＨＤ症 状的缓解。所有患者ＣＤ；Ｔｒｅｇ细胞数均明显上升，在 ４周时达到谷峰度，超过基线值的８倍，ＣＤ４＋Ｔｃｏｎ细胞 的数值并未受到影响。Ｔｒｅｇ细胞／Ｔｃｏｎ细胞增加至基 线值约５倍，并且该比值持续升高至患者停用ＩＬ．２。 增高的Ｔｒｅｇ细胞可表达ＦｏｘＰ３转录因子，该转录因子 可以抑制自身Ｔｃｏｎ细胞。当使用ＩＬ－２后，这些患者 的临床症状及免疫功能均有明显缓解，糖皮质激素减 量约６０％。因此对于ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ后发生对糖皮质激素 耐药的慢性ＧＶＨＤ患者，每天皮下使用小剂量ＩＬ－２是 一种安全有效的方法。 （３）纯化微生物提取物：从微生物提取出的某些 成分经纯化后可能具有抗氧化、抗应激、非特异地刺激 或增强机体免疫功能的作用，临床应用较多的有以下 几种。 ・３７６・ 志２０１２年６月第２９卷第６期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｊｕｎｅ ２０１２，Ｖｏｌ，２９，Ｎｏ．６ ①卡介苗：为牛型结核分支杆菌的减毒活疫苗，原 用于结核病的预防接种，后来发现其具有较强的非特 异免疫增强作用。研究表明卡介苗可以活化巨噬细 胞，促进ＩＬ－２、ＩＬ＿４及肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）等多种细胞 因子的产生，增强ＮＫ细胞的杀伤活性。卡介苗不仅 促进白血病患者外周血中ＤＣ的增殖，而且可与重组 粒细胞．巨噬细胞集落刺激因子、ＴＮＦ．０【及ＩＬ４共同作 用，促进ＤＣ细胞的成熟。对于接种人类髓系白血病 ＨＬ－６０细胞的裸鼠，预防注射卡介苗可以延缓肿瘤的 生长、延长白血病裸鼠的生存时间¨ 。Ｖｉｌｌｕｍｓｅｎ 等¨引研究表明预防接种卡介苗可以降低淋巴瘤及白 血病的发病率。目前卡介苗已用于多种肿瘤的免疫治 疗，如白血病化疗后的免疫治疗等。 ②短小棒状杆菌：是一种革兰阳性小型棒状杆菌， 能非特异地刺激机体免疫功能，具有佐剂特征，有广泛 的抑瘤作用。其作用方式主要是通过活化巨噬细胞， 促进ＩＬ一１、ＩＬ－２等细胞因子的产生，刺激机体Ｔ淋巴细 胞的转化，使ＣＤ 、ＣＤ４＋、ＣＤｓＴ细胞数值显著增加。 研究表明短小棒状杆菌不仅抑制骨髓瘤细胞生长，而 且能显著地激活巨噬细胞系统，刺激机体的细胞免疫 功能。 （４）中药及其有效成分：中药在调节人体免疫力 方面有着悠久的历史，能多途径、多靶点地作用于机 体，提高机体的免疫力，防止各种感染的发生。从中药 中提取的多糖，如黄芪多糖、灵芝多糖、枸杞子多糖、刺 五加多糖等不仅能激活巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴 细胞、ＮＫ细胞、淋巴因子激活的ＮＫ细胞、细胞毒性Ｔ 淋巴细胞、ＤＣ等免疫细胞，还能促进ＩＬ－２、ＩＬ．３、ＩＦＮ－＾ｙ 等细胞因子生成，激活补体系统，促进抗体产生等，明 显地提高机体的细胞免疫及体液免疫功能。 三、结论和展望 血液系统疾病的发病率呈不断上升的趋势，近年 来其诊断和治疗取得了很大进步，尤其是造血干细胞 移植等治疗手段的应用，使得血液系统恶性疾病的治 愈成为可能。但是目前主要治疗手段在治疗原发病的 同时，常导致或者加重患者免疫功能低下或者缺陷，使 其死亡率居高不下。增强免疫功能药物的发现及应用 为患者提供了新的希望，ｌ临床医生应更好地利用这些 药物，制定个体化治疗方案，不断提高血液系统疾病患 者的生存率及生活质量。 参 考 文 献 ［１］Ｔｏｕｂａｉ Ｔ，Ｔａｎａｋａ Ｊ，Ｐａｃｚｅｓｎｙ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏ— ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｇｒａｆｔ—ｖｅｒｓｕｓ—ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＶＨＤ）：ａｒｅ ｓｅｒｕｍ／ｐｌａｓ－ ｍａ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｍ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ＧＶＨＤ ｆｏｌｌｏｗ— ｉｎｇ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（Ａｌｌｏ－ＨＣＴ）？Ｃｕｒｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０１２，７：２２９－２３９． ［２］Ｐｅｃｈｌｉｖａｎｏｇｌｏｎ Ｐ，Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ Ｒ，Ｄａｅｎｅｎ ＳＭ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｓｔ ｂｅｎｅｆｉｔ ａｎｄ ｃｏｓｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｎａｔｉｆｕｎｇａｌ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｆｏｒ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ ｔｈｅ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｅｖｉ— ｄｅｎｃｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，２０１１，２９：７３７＿７５１． ［３］Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ ＳＲ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ＰＩ．Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｔｈｒｅｍｂｏｅｙｔｏ— ｐｅｎｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ．Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ， ２０１ １，７７：７９８－８０２． ［４］Ｌｉ Ｗ，Ｓｏｎｇ Ｌ，Ｗｕ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｆｉｉｆｃ￣ｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｏｌｕｂｌｅ ｈｕｍａｎ ｔｈｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈａｌ ｃｏｎｃａｔｅｍｅｒ ｅｘｈｉｂｉｔｅｄ ａ ｓｔｏｒｎ— ｇｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｍｉｃｅ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｉｇｈｅｒ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ，２０１ １，７：６１８－６２８． ［５］Ｌｉ Ｊ，ｕｕ ＣＨ，Ｗａｎｇ ＦＳ．Ｔｈｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈａ １：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａ— ｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０１０，３１：２１５１— ２１５８． ［６］ＢｉＨｉｃｈ Ａ．Ｔｈｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈａ１．ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎ— ｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，２００２，３：６９８－７０７． ［７］Ｐｅｒｒｕｃｃｉｏ Ｋ，Ｂｏｎｉｆａｚｉ Ｐ，Ｔｏｐｉｎｉ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈａｌ ｔｏ ｈａｒｏｅｓｓ ｉｍ— ｍｕｎｉｔｙ ｔｏ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ａｆｔｅｒ ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ． Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２０１０，１１９４：１５３・１６１． ［８］Ｎａｋａｍｕｒａ ＲＫ，Ｔｏｍｐｋｉｎｓ Ｅ，Ｂｉｎａｃｏ Ｄ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ— ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｊ Ｖｅｔ Ｅｍｅｒｇ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ（Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ）， ２０１２，２２：５９－７２． ［９］Ｒａａ ａｎｉ Ｐ，Ｇａｆｔｅｒ—Ｇｖｉｌｉ Ａ，Ｐａｕｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｎｇａｎｃｉｅｓ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ． Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ，２００８，８：ＣＤ００６５０１． ［１０］Ｗｉｅｒｎｉｋ ＰＨ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗ ｉｍｍｕｎｏ・ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ（ＩＭｉＤｓ）．ＣｕｒｔＴｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１０：１—１５． ［１１］Ｒａｍａｎａｄｈａｍ Ｍ，Ｎａｇｅｓｈｗａｒｉ Ｂ．Ａｎｔｉ—ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｉｎ ｖｉｔｕｒ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ，２０１０，７：３２７－３３２． ［１２］Ｓｉｍｏｎｓｓｏｎ Ｂ，Ｓｊｏｒｔｈ—Ｈａｎｓｅｎ Ｈ，ａｊｅｎ＇ｎｍ ＯＷ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１ １，１２： ４２０－４２８． ［１３］Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ ＪＨ，Ｗｅｉｌｅｒ ＣＲ．Ｕｓｅ ｏｆ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏ－ ｐｈｉｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ，２０１２，３６：１９２－１９７． ［１４］Ｋｏｅｒｔｈ Ｊ，Ｍａ￣ｕｏｋａ Ｋ，Ｋｉｍ ＨＴ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ－２ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｙｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｇａｆｔ—ｖｅｌＢｕｓ—ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１ １，３６５：２０５５－２０６６． ［１５］Ｗａｎｇ ＹＹ，Ｗａｎｇ ＬＺ，Ｓｕｎ ＬＲ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＢＣＧ ｏｎ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ＨＬ－６０ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ． Ｚｈｏｎｇｇｎｏ Ｓｈｉ Ｙａｎ Ｘｕｅ Ｙｅ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ，２０１１，１９：７２５－７２９． ［１６］Ｖｉｌｌｕｍｓｅｎ Ｍ，Ｓｃｒｕｐ Ｓ，Ｊｅｓｓ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｆａｔｅｒ ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ—Ｇｕ６ｆｉｎ ａｎｄ ｓｍａｌｌｐｏｘ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ：ａ Ｄａｎｉｓｈ ｃａ￥ｅ— ｃｏｈｏ￣ｓｔｕｄｙ．Ｖａｃｃｉｎｅ，２００９，２７：６９５０－６９５８． （收稿Ｅｔ期：２０１２－０４－３０） （本文编辑：张敏）
