血清TK1在健康体检筛查中预测癌前疾病发生的研究

２０４９

􀅰调查研究􀅰

血清ＴＫ１在健康体检筛查中预测癌前疾病发生的研究

江小蓉　王瑜

　　【摘要】　目的　探讨胸苷激酶１(ＴＫ１)、甲胎蛋白(ＡＦＰ)、癌胚抗原(ＣＥＡ)和前列腺特异性抗原(ＰＳＡ)在临界值以下ꎬ对癌前疾病的预测意义ꎮ方法　测定ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ和ＰＳＡ的平均值和浓度分布ꎮ健康筛查组(ｎ＝５５７５０)ꎬ包括非肿瘤疾病、恶性肿瘤和与恶性肿瘤风险相关的疾病人群ꎮ健康无病组(ｎ＝４２８)作为对照ꎮ结果　健康筛查组(ＴＫ１<２ｐＭ)中ꎬ部分人群(５１.６％)呈近似正常浓度分布ꎬ部分人群(４３.９％)较健康无病组轻度升高ꎮ由于分布广泛ꎬ在临界值以下的人群中ꎬＴＫ１平均值从健康无病组的(０.３８±０.３０)ｐＭ显著增加到健康筛查组的(０.６９±０.５５)ｐＭꎬ２组差异有统计学意义(Ｐ＝０.０１)ꎮ性别和年龄中ＴＫ１浓度分布差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮＡＦＰ、ＣＥＡ、ＰＳＡ的均值及分布在性别及年龄２组间差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ相比健康无病组ꎬ健康筛查组在临界值以下升高的ＴＫ１与肝脏及前列腺的癌前疾病和肿瘤风险发展相关ꎬ而ＡＦＰ、ＣＥＡ和ＰＳＡ无此相关性ꎮ结论　ＴＫ１是一种潜在的生物增殖标志物ꎬ可用于早期发现具有潜在或已经具有恶性肿瘤风险相关的癌前疾病或恶性肿瘤风险的人群ꎮ

【关键词】　胸苷激酶１ꎻ甲胎蛋白ꎻ癌胚抗原ꎻ前列腺特异性抗原ꎻ癌前病变

【中图分类号】　Ｒ１９５　　【文献标识码】　Ａ　　【文章编号】　１００２－７３８６(２０１９)１３－２０４９－０６ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆＴＫ１ꎬＡＦＰꎬＣＥＡａｎｄＰＳＡｉｎｈｅａｌｔｈｐｈｙｓｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｈａｎｇｅ　ＪＩＡＮＧＸｉａｏｒｏｎｇꎬＷＡＮＧＹｕ.ＨｅａｌｔｈＭａｎａｇｅｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒꎬＮｏ.９１０ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡꎬＦｕｊｉａｎꎬＱｕａｎｚｈｏｕ３６２０００ꎬＣｈｉｎａ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆＴＫ１ｐｒｏｔｅｉｎ(ＴＫ１)ꎬａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ(ＡＦＰ)ꎬｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃａｎｔｉｇｅｎ(ＣＥＡ)ꎬｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎ(ＰＳＡ)ｉｎｈｅａｌｔｈｐｈｙｓｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｈａｎｇｅ.Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＴｈｅｍｅａｎｖａｌｕｅｓａｎｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＴＫ１ꎬＡＦＰꎬＣＥＡａｎｄＰＳＡｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｉｎａｃｏｈｏｒｔｏｆ５５ꎬ７５０ｓｕｂｊｅｃｔｓ(ｈｅａｌｔｈｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇｒｏｕｐ)ꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｎｏｎ￣ｔｕｍｏｒｄｉｓｅａｓｅｓꎬａｎｄｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｓｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｏｒｗｉｔｈｔｈｅｒｉｓｋｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒꎬａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅꎬｔｈｅｏｔｈｅｒ４２８ｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓｗｅｒｅｓｅｒｖｅｄａｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ.Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｉｎｈｅａｌｔｈｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇｒｏｕｐ(ＴＫ１<２ｐＭ)ꎬｔｈｅＴＫ１ｉｎｐａｒｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ(５１.６％)ｓｈｏｗｅｄａｌｍｏｓｔｎｏｒｍａｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｉｎｔｈｅｏｔｈｅｒｐａｒｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ(４３.９％)ｗａｓｓｌｉｇｈｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄꎬａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈａｔｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ.ＢｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｅｘｔｅｎｓｉｖｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎬｔｈｅｍｅａｎｖａｌｕｅｏｆＴＫ１ｉｎｔｈｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｕｎｄｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｖａｌｕｅｉｎｈｅａｌｔｈｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇｒｏｕｐｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙꎬａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈａｔｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ[０.６９±０.５５)ｐＭｖｓ(０.３８±０.３０)ｐＭꎬＰ<０.０１].ＨｏｗｅｖｅｒｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｍｅａｎｖａｌｕｅｓｏｆＴＫ１ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｎｄｅｒｓａｎｄａｇｅｓ(Ｐ>０.０５).ＡｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈａｔｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬｔｈｅＴＫ１ｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｓｕｎｄｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｖａｌｕｅｗａｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｈａｎｇｅｏｆｌｉｖｅｒａｎｄｐｒｏｓｔａｔｅａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓꎬｈｏｗｅｖｅｒꎬＡＦＰꎬＣＥＡａｎｄＰＳＡｗｅｒｅｎｏｔｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｅｆａｃｔｏｒｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＴＫ１ｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｅａｒｌｙｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇｔｈｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｒｉｓｋｔｏｄｅｖｅｌｏｐｔｕｍｏｒｓｏｒａｌｒｅａｄｙｈａｖｅｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｈａｎｇｅ.

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅｋｉｎａｓｅ１ꎻａｌｐｈａ￣ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎꎻｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃａｎｔｉｇｅｎꎻｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎꎻｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｈａｎｇｅ

　　癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤ꎬ由于癌基因被激活ꎬ抑癌基因被抑制ꎬ是全世界人口死亡的主要原因ꎬ２０１５年ＷＨＯ调查显示ꎬ约有４０００万人死于非７０％[１]ꎮ由心血管疾病造成的死亡人数约１７７０万例在中国ꎬ由癌症造成的死亡排行分别是肺、肝、胃、食道、结直肠、乳房和胰腺癌[２ꎬ３]ꎮ但是ꎬ由于经济发展

项目来源:泉州地区居民慢性病风险管理与健康管理信息平台构建(编号:２０１３Ｚ５６)

作者单位:３６２０００　福建省泉州市ꎬ中国人勤保障第９１０医院健康管理中心

不平衡、自然环境、生活方式、饮食习惯的不同ꎬ导致癌症发生类型存在地区差异ꎮＷＨＯ报道ꎬ未来２０~２５年全球新发癌症数量将增加约７０％ꎬ从１４００万增加到２５００万左右ꎬ这将大幅增加国家医疗支出ꎬ因此ꎬ对于癌症的早期筛查至关重要[１]ꎮ恶性肿瘤是由于不正常的细胞增殖导致的慢性疾病ꎮ为应对恶性肿瘤发生率不受控制的增长ꎬＷＨＯ建议重点关注预防和早期肿瘤的发现ꎮ本研究为提升恶性肿瘤早期筛查率ꎬ将影像学技术与血清学标记物胸苷激酶１(ＴＫ１)、癌胚抗原(ＣＥＡ)和甲胎蛋白(ＡＦＰ)检测相结合ꎬ回顾性分析２００９至２０１４年５６１７８例自愿参加本试验的ＴＫ１、ＣＥＡ和ＡＦＰ检测人群ꎮ

传染性疾病(ＮＣＤｓ)ꎬ占总死亡人数(５６００万)的(４５％)ꎬ癌症造成的死亡人数约８８０万例(２２％)[１]ꎮ

２０５０河北医药２０１９年７月第４１卷第１３期　ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１９ꎬＶｏｌ４１ＪｕｌＮｏ􀆰１３

１　资料与方法

１.１　一般资料　选择２００９至２０１４年在我中心进行２８５８０５例ꎬ女２００２８０例ꎻ年龄１３~８６岁ꎬ平均年龄(４４.８±１１.８)岁ꎮ其中包括学生ꎬ在、学校、医院工作的人员及农民等ꎮ体检人员中有５６１７８例参与血清ＴＫ１、ＣＥＡ、ＡＦＰ和ＰＳＡ的检查ꎬ其中男３８８１６１０.９)岁ꎻ所有被检者自愿选择参加恶性肿瘤和生物４０岁组２１０９５例、４１~６０岁组２９４９９例ꎬ>６０岁组５５８４例ꎮ５６１７８例健康体检筛查的人群中ꎬ将４２８例１.２　方法　常规体检项目包括血常规、生化、彩超、胸片、乙肝检测、体格检查等ꎮ所有血清样本都在早晨空腹采集ꎮ血清收集过程中不加入抗凝剂ꎬ在采集样品清ꎮ血清样本用于ＴＫ１、ＣＥＡ、ＡＦＰ和ＰＡＳ分析ꎬ储存于－２０℃环境下ꎮ利用增强型化学发光点印迹法测量取３μｌ血清样品直接滴注入于醋酸纤维素膜上血清中的ＴＫ１用鸡来源的抗ＴＫ１ＩｇＹ抗体测定ꎮＣＥＡ和ＡＦＰ浓度是通过电化学发光免疫检测获得(罗氏ꎬ型

组别(岁)

ｘ􀭰±ｓ

９５％ＣＩ健康无病组

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ０.１８０.３３０.２５０.３１

ｘ􀭰±ｓ

号ｅ６０１)ꎬ参考值分别为５.０ｎｇ/ｍｌ和１０ｎｇ/ｍｌꎮＰＳＡ浓度是通过电化学发光法检测获得(罗氏ꎬ型号１.３　ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ与年龄的关系　参加健康检查的人员分为３个年龄组:２１~４０岁、４１~６０岁、>６０岁ꎬ每个年龄组进一步划分为３组:①健康无病组:无任何癌前疾病或恶性肿瘤症状者与其他疾病ꎻ②低值组:ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＰＳＡ阈值以下者ꎻ③高值组:ＴＫ１、ＡＦＰ或ＣＥＡ阈值以上者ꎮ参与者均自愿选择参加恶１.４　统计学分析　应用ＳＰＳＳ１９.０统计软件ꎬ计量资２　结果

Ｐ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ性肿瘤和生物标记物的检测ꎮｅ６０１)ꎬ参考值为４ｎｇ/ｍｌꎮ

常规恶性肿瘤早期筛查的体检者４８６０８５例ꎬ其中男

例ꎬ女１７３６２例ꎻ年龄２１~８５岁ꎬ平均年龄(４５.７±标记物的检测ꎮ将这些参与者分成３个年龄组:２１~

料以ｘ􀭰±ｓ表示ꎬ采用ｔ检验ꎬ计数资料采用χ２检验ꎬ

完全无癌前疾病及癌症症状的人群列为健康无病组ꎬ作为对照ꎮ

２.１　ＴＫ１、ＡＦＰ和ＣＥＡ与年龄的相关性分析　健康ＣＥＡ值有明显的升高趋势(Ｐ<０.０１)ꎮ高值组体检者０.０５)ꎮ

中ꎬＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ水平差异均无统计学意义(Ｐ>２.１.１　ＴＫ１:低值组各年龄段ＴＫ１水平显著高于健康０.５５)ｐＭꎬ健康无病组为(０.３８±０.３０)ｐＭꎬ２组间差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)ꎮ见表１ꎮ

无病组(Ｐ<０.０５)ꎮ低值组ＴＫ１均值为(０.６９±

无病组、低值组体检者中ꎬ随着年龄的增长ꎬＴＫ１、ＡＦＰ、

２~３ｈ静置后对样品经行离心８００转ꎬ１０ｍｉｎꎬ取上ＴＫ１的浓度[华瑞同康生物技术(深圳)有限公司]ꎮ

表１　ＴＫ１与年龄的相关性分析

低值组(≤２ｐＭ)９５％ＣＩ

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ０.５２０.５１０.５２０.５２

ｘ􀭰±ｓ

９５％ＣＩ

高值组(>２ｐＭ)

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ

Ｐ值０.００００.００００.００００.０００

２１~４００.２２±０.１１

０.１７~０.２６０.１０~０.５４

(ｎ＝２１０９５)(ｎ＝２５)４１~６００.４０±０.３２

０.３７~０.４３０.０５~１.８２

(ｎ＝２９４９９)(ｎ＝３６３)>６０

(ｎ＝５５８４)

合计０.３８±０.３０

０.３５~０.４１０.０５~１.８２

(ｎ＝５６１７８)(ｎ＝４２８)

０.３２±０.１９

０.２６~０.３８０.１１~０.９８

(ｎ＝４０)

０.７１±０.５７

０.７０~０.７２０.０１~２.００

(ｎ＝２０１１８)

０.６７±０.５３

０.６７~０.６７０.０１~２.００

(ｎ＝２８０９０)

０.６９±０.５５

０.６８~０.６９０.０１~２.００

(ｎ＝５３５３９)

０.６７±０.５２

０.６６~０.６８０.０１~２.００

(ｎ＝５３３１)

３.７９±３.６６

３.５５~４.０２２.０１~４０.００

(ｎ＝９５２)

３.６６±２.４０

３.６０~４.００２.０１~４０.００

(ｎ＝１０４６)

３.８１±３.６１

３.３３~４.３０２.０１~４０.００

(ｎ＝２１３)

３.７９±３.４８

３.６５~３.９４２.０１~４０.００

(ｎ＝２２１１)

２.８９５２.９７２.８２２.９１

２.１.２　ＡＦＰ:低值组各年龄段ＡＦＰ水平与健康无病组差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ低值组ＡＦＰ值为(３.０８

组别(岁)２１~４０４１~６０>６０合计

　ｘ􀭰±ｓ

９５％ＣＩ健康无病组

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ

　ｘ􀭰±ｓ

９５％ＣＩ

间差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ见表２ꎮ

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ

　ｘ􀭰±ｓ

高值组(>１０ｎｇ/ｍｌ)

９５％ＣＩ

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

±１.５５)ｎｇ/ｍｌꎬ健康无病组为(３.８５±１.９７)ｎｇ/ｍｌꎬ２组

表２　ＡＦＰ与年龄的相关性分析

低值组(≤１０ｎｇ/ｍｌ)

Ｍｅｄｉａｎ

Ｐ值０.７３００.００００.５３１０.０００

２.８４±１.８２

０.３７~２.０７０.２２~８.１１

(ｎ＝２４)

３.５３±１.７９

２.５３~４.５２０.６５~７.２５

(ｎ＝１５)

２.４２５３.６３３.７２３.５４

３.９９±１.９８

３.７２~４.２６０.７０~１２.６７

(ｎ＝２１１)

２.７４±１.４２

２.７２~２.７６０.００~９.９８

(ｎ＝１８７３２)

３.２８±１.５４

３.２４~３.３３０.０５~９.９５

(ｎ＝４４０１)

２.５４３.０６３.０８２.８７

３.２９±１.５９

３.２７~３.３１０.００~１０.００

(ｎ＝２５６３２)

３.０８±１.５５

３.０６~３.０９０.００~１０.００

(ｎ＝４８７６５)

５０.２２±１３６.１８

３０.２０~７０.２４１０.０４~１２００１４.３１

(ｎ＝１８２)３５.６５±１３６.８０

２２.３７~５２.６８１０.０１~１２００１２.３８

(ｎ＝３０９)７０.６１±２２１.９８

－４.４９~１４５.７２１０.３６~１２００１２.７６

(ｎ＝３６)４３.０７±１４４.１８

３２.１５~５６.０２１０.０１~１２００１２.７７

(ｎ＝５２７)

２.１.３　ＣＥＡ:低值组与健康无病组间的表达也较低ꎬ低值组ＣＥＡ均值为(１.８５±１.０３)ｎｇ/ｍｌꎬ健康无病组

３.８５±１.９７

０.１２~４.１００.２２~１２.６７

(ｎ＝２５０)

为(２.０９±１.２８)ｎｇ/ｍｌꎬ２组间差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表３ꎮ

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表３　ＣＥＡ与年龄的相关性分析

组别(岁)２１~４０４１~６０>６０合计

ｘ􀭰±ｓ

９５％ＣＩ健康无病组

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ１.４３

ｘ􀭰±ｓ

低值组(≤５ｎｇ/ｍｌ)９５％ＣＩ

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ１.４９１.７６２.１９１.６８

ｘ􀭰±ｓ

高值组(>５ｎｇ/ｍｌ)９５％ＣＩ

Ｍｉｎ￣Ｍａｘ

Ｍｅｄｉａｎ５.９６

２０５１

Ｐ值０.３９１０.０１００.１２００.０００

１.４８±０.９１

１.０９~１.８６０.１０~４.０２

(ｎ＝２４)

２.７７±１.９５

１.６４~３.８９０.２１~７.８８

(ｎ＝１４)

２.１１±１.２４１.９２±１.０３

１.９４~２.２９０.２２~１０.０４１.９１５１.９１~１.９３０.０２~５.００

(ｎ＝１９８)(ｎ＝２４５７３)

２.２３５１.８６

１.８５±１.０３

１.８４~１.８６０.００~５.００

(ｎ＝４６７７３)

２.３１±１.１０

２.２７~２.３７０.０６~５.００

(ｎ＝４０５１)

１.６５±０.９７

１.６４~１.６７０.００~５.００

(ｎ＝１８１４９)

２.２　不同年龄组间ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ浓度比较　健康筛查组分为３个年龄组(２１~４０岁ꎬ４１~６０岁ꎬ>６０因人数过少(ｎ＝４２８)ꎮ

２.０９±１.２８

１.９２~２.２５０.１０~１０.０４

(ｎ＝２３６)

１６.５８±８６.２０

７.４８~２５.６９５.０１~１０００

(ｎ＝３４７)

１０.８９±４７.９４

８.６０~１３.１８５.０１~１０００

(ｎ＝１６６５)

８.２３±１６.９３

７.２１~９.２６５.０１~４３７.９６

(ｎ＝１０５０)

６.５８±２.３１(ｎ＝２６８)

６.３０~６.８５５.０１~２８.９７

６.３１６.２８６.２４

３.６％ꎬＴＫ１>２.０ｐＭ人群则无ꎮＴＫ１为(０.３８±０.３)

岁)与健康无病组相比ꎬ健康无病组则没有年龄分组ꎬ２.２.１　ＴＫ１:在健康无病组ꎬＴＫ１浓度几乎正态分布于０.１~０.６ｐＭ(占８６.９％)ꎬ０.７~２ｐＭ的人群占

ｐＭꎬ中位数为０.３１ｐＭꎮ在健康筛查组中ꎬＴＫ１于０.１

４３％ꎬ且浓度逐渐升高ꎬＴＫ１>２.０ｐＭ以上人群占４％ꎬ各年龄组之间ＴＫ１浓度分布差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ见图１ꎮ

~０.６ｐＭ的人群占５３％ꎬ位于０.７~２ｐＭ的人群占

２.２.２　ＡＦＰ:在健康无病组ꎬＡＦＰ浓度呈正态分布ꎬ占９８.８％ꎬ尾部人群占１.２％ꎮ未发现ＡＦＰ>１０.０ｎｇ/ｍｌ的人群ꎮ健康筛查组与健康无病组ＡＦＰ浓度分布类似ꎬ但健康无病组的平均值较低ꎮ各年龄组间ＡＦＰ浓２.２.３　ＣＥＡ:在健康无病组ꎬＣＥＡ浓度呈近似正态分布ꎬ阈值以下人群占９７.５％ꎬ阈值以上占２.５％ꎮ在健康筛查组ꎬ随着年龄的增加ꎬＣＥＡ浓度阈值以上人群从１.４％上升到８.１％ꎮ２组间ＣＥＡ浓度均相似ꎮ见度分布差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ见图２ꎮ

图１不同年龄组间的浓度分布趋势

２.３　ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ的相关性分析　为研究健康筛查组中ＴＫ１与ＡＦＰ、ＣＥＡ之间的关系ꎬ我们采用总人数进行分析ꎬ因为性别和年龄不影响结果ꎮ结果显示ꎬＴＫ１和ＡＦＰ、ＴＫ１和ＣＥＡ、ＣＥＡ和ＡＦＰ之间的无显著２.４　低值组中ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ与各疾病的相关性分析　在低值组ꎬＴＫ１均值显著高于健康无病组ꎬ其浓度分布２组间差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ这种现象相关性ꎮ见图４ꎮ

图３ꎮ

２０５２河北医药２０１９年７月第４１卷第１３期　ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１９ꎬＶｏｌ４１ＪｕｌＮｏ􀆰１３

图２不同年龄组间ＡＦＰ的浓度分布趋势

图３　不同年龄组间ＣＥＡ的浓度分布趋势

未出现在ＡＦＰ和ＣＥＡꎮ相反的ꎬ低值组ＡＦＰ、ＣＥＡ均值低于健康无病组ꎬ没有显著的升高ꎮ低值组ＴＫ１值(０.６~２.０ｐＭ)与健康无病组ＴＫ１值(０.３~０.４ｐＭ)

比较ꎬ即使未超过２.０ｐＭꎬ但２组间还是有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎬ表明血清ＴＫ１随着增生疾病的进展ꎬ有逐渐升高的趋势ꎮ

河北医药２０１９年７月第４１卷第１３期　ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１９ꎬＶｏｌ４１ＪｕｌＮｏ􀆰１３２０５３

２.４.１　ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ在各种肝脏疾病中均有表达ꎬ包括癌前疾病与肝癌进展相关的疾病:在肝脏疾病中ꎬＴＫ１值(０.６~２.０ｐＭ)显著高于健康无病组(０.３~

∗中重度脂肪肝

∗ＨＢＶ

图４　ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ三者间相关性

康无病组３.９ｎｇ/ｍｌꎬ低值组２.９~３.５ｎｇ/ｍｌ)ꎬＣＥＡ表４ꎮ

(健康无病组２.０ｎｇ/ｍｌꎻ低值组１.７~２.０ｎｇ/ｍｌ)ꎮ见

０.４ｐＭ)ꎬ但ＡＦＰ、ＣＥＡ未表现出这种相关性ꎬＡＦＰ(健

疾病类型ＴＫ１(ｐＭ)　ＡＦＰ(ｎｇ/ｍｌ)ＣＥＡ(ｎｇ/ｍｌ)

健康无病组０.３８±０.３０(ｎ＝４２８)３.８５±１.９７(ｎ＝２５０)２.７７±１.９５(ｎ＝２３６)

０.６０±０.５１(ｎ＝９７４４)２.８９±１.３２(ｎ＝８８６９)１.８２±０.９８(ｎ＝８５２１)

０.５９±０.５１(ｎ＝１６９９)２.９９±１.５０(ｎ＝３２６２)１.９４±１.０２(ｎ＝３４６６)

感染

表４　低值组中ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ与肝脏各疾病的相关性

０.６４±０.５４(ｎ＝７４４１)２.９１±１.４０(ｎ＝７０４３)１.９４±１.０４(ｎ＝６８０５)

∗胆囊息肉

ｘ􀭰±ｓ

０.６３±０.５６

(ｎ＝５７２０)３.０１±１.４５(ｎ＝５５０８)１.７６±０.９６(ｎ＝５４３９)

∗肝囊肿

０.５８±０.４９(ｎ＝３０７６)２.８８±１.３０(ｎ＝３０８５)１.８５±１.００(ｎ＝３０１３)

∗肥胖∗肝功能异常

０.５４±０.４８(ｎ＝１０９９３)３.０３±１.４５(ｎ＝１０８４３)１.８８±１.００(ｎ＝１０５１９)

０.６９±０.５６(ｎ＝８１０)３.２０±１.８０(ｎ＝７４０)１.７７±０.９０(ｎ＝７３３)

∗肝回增强

３.５５±１.２３(ｎ＝２３)２.１２±０.６５(ｎ＝２６)

０.９６±０.５３(ｎ＝３７)

＃肝硬化

２.４.２　低值组中ＴＫ１、ＰＳＡ值在不同类型前列腺疾病中的表达:与健康无病组比较ꎬＴＫ１在所有前列腺癌前

疾病类型ＴＫ１(ｐＭ)　ＰＳＡ(ｎｇ/ｍｌ)

健康无病组０.３８±０.３０(ｎ＝４２８)１.５２±０.９５(ｎ＝２７３)

＃中重度前列腺增生

　　注:∗表示与恶性肿瘤进展相关的疾病ꎻ＃表示癌前疾病

疾病中均显著升高ꎬ而ＰＳＡ则没有较高的表达ꎮ见表５ꎮ

ｘ􀭰±ｓ

∗前列腺囊肿

∗前列腺钙化

表５　低值组中ＴＫ１、ＰＳＡ与前列腺各疾病的相关性

０.６４±０.５５

(ｎ＝６２８８)１.１４±０.６８(ｎ＝２７５９)

０.６５±０.６４(ｎ＝１２０７２)０.９７±０.５９(ｎ＝５６５７)

０.６９±０.５８(ｎ＝１９６２)１.０１±０.６５(ｎ＝９０４)

３　讨论

　　注:∗表示与恶性肿瘤进展相关的疾病ꎻ＃表示癌前疾病

　　本研究中ꎬ我们进一步分析了低值组中ＴＫ１、ＡＦＰ、ＣＥＡ的均值和浓度分布与癌前疾病相关性ꎮ我们发现只有ＴＫ１与癌前疾病相关ꎬＡＦＰ、ＣＥＡ、ＰＳＡ不存在这种相关性ꎮＴＫ１的浓度分布特征以前已经做过分析[４]ꎬ结果显示健康无病组人群正常分布ꎬ而低值组(低于２ＰＭ以下的人群)分布尾部存在较高的ＴＫ１

０.６ｐＭ的人数下降到５３％ꎬ而０.６~２.０ｐＭ的人数上０.７ｐＭꎬ高危组(２ｐＭ以上)人数增加到４％ꎮ与ＴＫ１升到到４３％ꎬ这也导致了该组ＴＫ１平均值升高到相反ꎬ２组间ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＰＳＡ的平均值及浓度分布并没有变化ꎮＡＦＰ、ＣＥＡ浓度呈正态分布ꎬ几乎没有尾部ꎮ此外ꎬＴＫ１、ＡＦＰ和ＣＥＡ的平均值及浓度分布无性别及年龄差异ꎮ对于ＴＫ１值在０.６~２.０ｐＭ范围内升高的可能解释有以下几种:(１)ＴＫ１是细胞增殖标记物ꎻ(２)与肿瘤进展相关的癌前疾病与细胞增殖有关ꎻ(３)在低值组与肿瘤进展相关的癌前疾病人数较多(约５０％)[５－７]ꎮ

　　在这项研究中值得关注的是ꎬＴＫ１值的升高与肝

康筛查组中的低值组(<２ｐＭ)中ＴＫ１浓度为０.１~

３８１２１人[５－７]ꎬ这里我们扩展了这些研究与性别、年龄的相关性研究ꎮ

０.６ｐＭ(８６.９％)ꎬ少数分布在０.７~２.０ｐＭ　　ＴＫ１在健康无病组中几乎是正常分布在０.１~

浓度ꎮ这些结果基于３组的健康筛查研究ꎬ共

(１３.６％)ꎬ该组ＴＫ１均值为(０.３８±０.３０)ｐＭꎮ在健

２０５４河北医药２０１９年７月第４１卷第１３期　ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１９ꎬＶｏｌ４１ＪｕｌＮｏ􀆰１３

脏、前列腺癌前疾病或肿瘤进展相关疾病密切相关ꎬＡＦＰ、ＣＥＡ、ＰＳＡ没有发现这种相关性ꎮ这也说明ＴＫ１在早期发现癌前疾病或肿瘤进展相关疾病上比其他肿瘤标志物更可靠ꎮ此外ꎬ因为ＴＫ１是一种细胞增殖标记物[８－１１]ꎬ所以这也表明在低值组中发现的癌前疾病或肿瘤进展相关疾病与细胞异常增殖有关ꎮ虽然在先前的研究[５－７]中已经知道ꎬＴＫ１值升高的人(>２ｐＭ)肿瘤发生风险比正常人高３~５倍[４]ꎬ但在本研究中ꎬ我们新发现ꎬＴＫ１值在０.１~０.６ｐＭ的人发生癌前疾病的风险也增加ꎮ因此ꎬＴＫ１值在０.１~０.６ｐＭ的人面积)为０.９６ꎬ阳性似然值为２３６.５ꎬ阈值为２ｐＭ时ꎬ敏感性和特异性分别为０.８０和０.９９ꎮ在一项１１年的随访研究中发现ꎬＴＫ１高值组比低值组发生恶性肿瘤风险升高３~５倍[７]ꎮ此外ꎬＴＫ１高值组在第６年出现新发恶性肿瘤ꎬ而延迟至第１１年ꎮ因此推测ꎬＴＫ１低值组肿瘤进展速度比高值组慢ꎮ

　　综上所述ꎬ根据现在和以前发表的研究结果显示[７ꎬ１２ꎬ１３]ꎬＴＫ１值在０.１~０.６ｐＭ的ꎬ发生癌前疾病和恶性肿瘤的风险增加ꎮ如何使用ＴＫ１进行常规健康筛查ꎬ我们建议在健康体检筛查中采用两级风险分层ꎬ应该给予关注并反复检查身体　究　[１２]有学者用相同的方法对ꎬꎬ研究对象选取的是１４９６０ＴＫ１但频率不必过高位健康体检者进行了类似ꎮ的(研９男

(血中５８６例ꎬ女５３７４例)ꎬ年龄２０~７９岁ꎬ排除癌前疾病)ꎬ/重度的乳腺增生或与肿瘤进展相关的危险疾病、前列腺增生、肝硬化(如肝病ꎬ难治性贫ꎬ中/重度脂肪肝ꎬ高风险乙型肝炎ꎬ肝功能异常ꎬ肥胖ꎬ良性肿瘤腺、严重心脏疾病ꎬ使用任何可能影响ＴＫ１的药物如促性腺激素释放药、患有急性疾病如４周内感染/病毒感染)ꎮ纳入对象包括患有轻度增生性疾病、慢性疾病、非肿瘤性疾病等体检者ꎮ该研究发现在２０~４０岁年龄组ꎬＴＫ１水平从０.５１ｐＭ下降到０.３６ｐＭꎬ在成年后期达到０.３５ｐＭ的平稳不变ꎮ这个结果与我们本文０.的研究类似(在健康无病组４１岁以上ＴＫ１平均值性３８/慢性ｐＭ)ꎮ/非肿瘤性疾病因此ꎬＴＫ１可以区分健康无病、癌前疾病或与肿瘤进展有关、轻度增殖的疾病　　本研究结果和ꎮ

Ｃａｏ等[１２]研究结果均表明在恶性肿瘤或癌前疾病的筛查方面ꎬＴＫ１阈值设定为２ｐＭ是可信合理的ꎮ同时由于ＴＫ１的高灵敏度和特异度ꎬ因此非常适用于健康体检筛查　(ＡＣＳ)　美国临床肿瘤学学会ꎮ

(ＡＳＣＯ)ꎬ美国ＡＦＰ癌前疾病中用于健康体检筛查和联合国癌症研究所ꎬＣＥＡ、ＡＦＰ与其他许多生物标志物一样ꎬ因其特异性较低(ＮＣＩ)均不推荐癌症协会ꎮ在肿瘤和ＣＥＡ和ꎬ是肿瘤细胞和其他类型细胞均可产生的物质ꎮ与肿瘤细胞相比ꎬ肿瘤标志物有时在正常细胞中具有更高的表达水平ꎮ此外ꎬ肿瘤标志物的升高可能不代表体内一定存在恶性肿瘤ꎬ尤其是在疾病的早期阶段ꎮ其升高并不能针对特定类型的肿瘤ꎬ和(或)可能是由一种以上的肿瘤引起的ꎮ尽管存在这些缺陷ꎬ肿瘤标志物结合其他临床诊断工具(如实验室检查、活检、影像学检查　　)ＴＫ１是可以提高恶性肿瘤的诊断率及改善预后的检测经过ＲＯＣ分析其ＡＵＣ值(ＲＯＣ曲线下ꎮ即:(１)初级风险预警ꎬＴＫ１浓度０.１~０.６ｐＭꎬ存在增值性疾病的初级风险ꎬ建议每年体检一次ꎻ(２)高级风险预警ꎬＴＫ１浓度>２ｐＭꎬ存在恶性肿瘤相关疾病的风险ꎬ建议到专科进一步检查ꎬ以确诊是否发生恶性肿瘤ꎮ这为我们将来在体检领域应用ＴＫ１进行肿瘤早期风险筛查提供了更有力的证据ꎮ

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收稿日期:２０１９－０１－１２)