临床肝胆病杂志 2009年第25卷第6期403
●诊疗指南
2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介
段维佳 摘译 贾继东 审校
(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,北京100050)
【中图分类号】R575 【文献标识码】C 【文章编号】1001-5256(2009)06-0403-04
欧洲肝病学会(EASL)于今年推出了胆汁淤积性肝病的处理指南。该指南是以PubMed和Co2chrane数据库2008年10月1日以前的文章为参考来源。涉及的内容包括:胆汁淤积的诊断程序、PBC的诊治、PBC-AIH重叠综合征的诊治、PSC的诊治、PSC-AIH重叠综合征的诊治、IgG4相关性胆管炎的诊治、药物诱导的胆汁淤积的诊治、遗传性胆汁淤积性疾病的诊治、妊娠胆汁淤积性疾病的诊治、胆汁淤积性肝病肝外表现的治疗。本文将介绍其指南中的具体推荐意见。1 胆汁淤积的诊断方法
111 必须有详细的病史和体格检查(ⅠⅠⅠ/C1)。
112 超声是鉴别肝内外胆汁淤积的首选无创影像
毛细胆管上的磷脂输出泵)。
2 原发性胆汁性肝硬化(PBC)211 PBC的诊断
21111 对于其它原因无法解释的ALP升高及AMA(1:40)和/或AMA-M2阳性的成年患者,可
学检查(ⅠⅠⅠ/C1)。113 成人慢性肝内胆汁淤积患者均需检测抗线粒体抗体(ⅠⅠⅠ/C1)。
114 经上述检查无法解释的胆汁淤积接下来可考
虑行胰胆管核磁成像(MRCP)(ⅠⅠⅠ/C1)。115 内镜超声是MRCP之外另一种评价远端胆道梗阻的方法(ⅠⅠ-2/B1)。116 诊断性经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)应仅用于真正有适应症的病例(ⅠⅠ-2/A1)。因为有ERCP相关的致病率和死亡率,因此如果预计不需
要内镜下治疗,应首选MRCP或内镜超声(ⅠⅠ-2/A1)。
117 对于其他原因无法解释的肝内胆汁淤积且AMA阴性者,需考虑行肝穿刺活检(ⅠⅠⅠ/C1)。118 如果可能,对于AMA阴性而肝活检可能符合PBC或PSC的患者,可考虑检测ABCB4基因(编码
收稿日期:2009-10-10 修订日期:2009-10-13
作者简介:段维佳(1982-),女,住院医师,硕士学位,主要研究:原发性胆汁性肝硬化。
以确诊PBC。肝穿刺活检对于这些患者的诊断并非
必需,但有助于明确疾病的活动度及分期(ⅠⅠⅠ/A1)。21112 对于PBC特异性抗体阴性的患者,需肝穿刺活检以明确诊断。此外,对于转氨酶水平异常升高和/或IgG升高的患者,肝穿刺活检可以发现是否为其他疾病或合并其他疾病(ⅠⅠⅠ/C1)。21113 对于AMA阳性而肝功能正常的患者,需每年监测胆汁淤积的生化指标(ⅠⅠⅠ/C2)。212 PBC的治疗21211 对于PBC患者,包括无症状的患者,应该给
1-1-1
予UDCA(13–15)mg・kg・d)(Ⅰ/A1)长期服用(ⅠⅠ-2/B1)。21212 处于疾病早期的患者以及对UDCA治疗有较好生化应答的患者,用UDCA治疗的长期疗效好(ⅠⅠ-2/B1)。是否对UDCA治疗有较好生化应答,需在治疗后一年评估。较好的生化应答是指,经过UDCA治疗一年后血清胆红素水平≤1mg/dl(1711μmol/L)、AP≤3ULN、AST≤2ULN(“巴黎标)或血清碱性磷酸酶下降40%或降至正常(准”“巴
)(ⅠⅠ-2/B1)。塞罗那标准”
21213 如何治疗对UDCA生化应答欠佳的患者,目前尚无统一的标准。有一种建议是给予无肝硬化(组织学分期1–3期)的患者UDCA联合布地奈德(6–9)mg/d治疗(ⅠⅠⅠ/C2)。临床上亟需对此方法及其它联合治疗方案进一步研究。21214 对疾病进展期的患者应考虑肝移植,其具体
μmol/L),指标包括:血清胆红素超过6mg/dl(103
失代偿期肝硬化导致生活质量无法耐受,或因难治
404ChinJCliniHepatol,December2009,Vol125,No11113 以下情况需考虑ERCP:
(i)高质量的MRCP不能确诊,但如有典型的ERCP表现,亦可以诊断为PSC(ⅠⅠⅠ/C2)。
性腹水、自发性腹膜炎、反复静脉曲张出血、肝性脑病、原发性肝癌等导致预期生存期小于一年(ⅠⅠ-2/A1)。
3 PBC-AIH重叠综合征311 目前对于PBC-AIH重叠综合征尚无统一的诊断标准。表1是较严格的诊断标准,为PBC-AIH重叠综合征的诊断提供了有用的方法(ⅠⅠⅠ/C2)。
表1 PBC、AIH诊断标准
(ii)患有炎症性肠病(IBD),虽然高质量
MRCP正常但仍高度怀疑PSC(ⅠⅠⅠ/C2)412 PSC的随访
41211 对于确诊PSC而无IBD的患者,应行全结肠镜及活检(ⅠⅠⅠ/C1);有结肠炎的PSC患者从
PBC的诊断标准
11ALP>2×ULN或GGT>5×ULN21AMA≥1:4031肝组织活检显示汇管区胆管损伤AIH诊断标准11ALT>5×ULN
21IgG>2×ULN或抗平滑肌抗体(ASMA)阳性31肝组织活检显示中度到重度的汇管区周围
诊断PSC起,每年或者根据个人情况每1-2年行
全结肠镜及活检(ⅠⅠⅠ/C1)。
41212 腹部超声每年一次,以及时发现胆囊异常(ⅠⅠⅠ/C2)。
41213 目前尚无可推荐用于胆管癌早期检测的生
化标记物或影像学方法。如果有临床指征,可行ERCP下细胞刷和/或活检。413 PSC的治疗
-1-1
41311 有证据显示UDCA(15-20)mg・kg・d可改善肝脏血生化指标及反映疾病进展的替代指标(Ⅰ/B1),但尚未显示可以改善生存率(ⅠⅠⅠ/C2)。由于数据有限,目前无法对UDCA用于PSC给予具体推荐意见。
41312 目前提示性但有限的证据表明,在PSC患者UDCA可用于结肠直肠癌的化学预防(ⅠⅠⅠ/C2)。对于有结肠直肠癌的高危因素的患者应考虑
或小叶间隔淋巴细胞碎屑样坏死(界面性肝
炎)应至少满足每种疾病诊断标准中的两条才能诊断为PBC-AIH重叠综合征。肝组织活检显示中度到重度的汇管区周围或小叶间隔淋巴细胞碎屑样坏死,为必备诊断条件。312 对所有诊断为PBC者均应考虑是否有PBC-AIH重叠综合征,因为这对治疗可能会产生影响。313 UDCA联合糖皮质激素是治疗PBC-AIH重叠综合征的推荐方案(ⅠⅠⅠ/C2)。其它的可选择方案包括,初始给予UDCA,经过一段时间的治疗(3个月)后没有明显的生化应答再加用糖皮质激素(ⅠⅠⅠ/C2)。对于需要长期使用免疫抑制剂的患者,应考虑加用能够减少激素用量的药物(ⅠⅠⅠ/C2)。4 原发性硬化性胆管炎(PSC)的推荐意见411 PSC的诊断41111 有其他原因无法解释的胆汁淤积指标的升高和MRCP典型表现,且可除外其他原因继发性硬化性胆管炎的患者,可诊断为原发性硬化性胆管炎(ⅠⅠ-2/B1)。肝穿刺活检对于这些患者的诊断并非必需,但有助于明确疾病的活动度及分期。41112 如果高质量的MRCP显示正常,则需要肝穿刺活检以诊断小胆管损伤的原发性硬化性胆管炎(ⅠⅠⅠ/C2)。对于转氨酶水平异常升高和/或IgG升高的患者,肝穿刺活检可协助除外并发疾病或其它疾病(ⅠⅠⅠ/C1)。
应用UDCA,例如有直肠结肠癌很强的家族史、曾有直肠结肠肿瘤或长期广泛结肠炎的患者(ⅠⅠⅠ/C2)。
41313 除非有重叠综合征,糖皮质激素和其他免疫抑制剂并非治疗成人PSC的适应症(ⅠⅠⅠ/C2)。41314 有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者,需行
胆管扩张治疗(ⅠⅠ-2/B1)。只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置入术(ⅠⅠⅠ/C2)。在这些病人推荐预防性使用抗生素(ⅠⅠⅠ/C1)。
41315 晚期PSC患者推荐行肝移植(ⅠⅠ-2/A1),对于有胆管细胞异性增生证据者或反复发生严重细菌性胆管炎者也可考虑肝移植(ⅠⅠⅠ/C2)。
5 PSC–AIH重叠综合征
511 PSC-AIH重叠综合征是一种定义不太明确
的免疫介导性疾病,其特点为组织学上有AIH的表现、同时胆管造影有典型的PSC表现(ⅠⅠⅠ/C2)。512 建议以UDCA及免疫抑制剂治疗PSC-AIH重叠综合征,但此建议并无证据支持(ⅠⅠⅠ/C2),
因为尚缺乏严格的临床研究,。疾病终末期可选择
临床肝胆病杂志 2009年第25卷第6期肝移植(ⅠⅠⅠ/A1)。6 IgG4相关性胆管炎(IAC)611 IAC是一种免疫发病机制不详、但对糖皮质激素反应较好的硬化性胆管炎(ⅠⅠ-2/C2),与PSC不同,其主要累及老年人,而且对免疫抑制剂应答较好者的长期预后较好(ⅠⅠ-2/C2)。
612 IgG4相关性胆管炎的诊断标准包括:胆管造
713 良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)
405
71311 BRIC的特点为:急性发作性的胆汁淤积、黄
疸和严重的皮肤瘙痒,每次发作之间可有数周到数月的完全缓解期(ⅠⅠⅠ/C1)。71312 尚无治疗BRIC的临床试验证据。UDCA、利福平或鼻胆管引流治疗BRIC仍为试验性治疗(ⅠⅠⅠ/C2)。714 Alagille综合征71411 Alagille综合征的特征为:发生于幼年期的胆汁淤积伴皮肤瘙痒、胆管缺失,伴有各种形式的肝外特征及JAG1突变导致的多脏器受累表现(ⅠⅠⅠ/C2)。71412 目前尚无有效的治疗方法(ⅠⅠⅠ/C2)。8 药物诱导的胆汁淤积性肝病
811 药物诱导的胆汁淤积性肝病(ALP>2×ULN
影有典型的硬化性胆管炎的表现同时具有:
(i)组织学上有自身免疫性胰腺炎(AIP)或IgG4相关性胆管炎的表现;
或(ii)影像学上典型的自身免疫性胰腺炎表现及IgG4升高;
或(iii)满足下列标准中的两条(血清IgG4升高;提
示性的胰腺影像学表现;其他脏器的表现包括:硬化性唾液腺炎、腹膜后纤维变性、胃肠道受累、腹腔淋巴结有IgG4阳性浆细胞浸润;胆管活检每高倍镜视野可见大于10个IgG4阳性浆细胞)同时对糖皮质激素治疗有应答,治疗4周后可以取出胆管支架而无梗阻性胆汁淤积、肝功能试验结果小于2倍正常上限(ⅠⅠⅠ/C2)。613 复发或治疗应答欠佳的IgG4相关性胆管炎患者,可能需长期使用糖皮质激素和/或硫唑嘌呤(ⅠⅠⅠ/C2)。
7 遗传性胆汁淤积疾病
711 囊性纤维化相关性肝病(CFALD)
71111 在长期的随访中有1/3的囊性纤维化患者
或ALT(×ULN)/ALP(×ULN)<2)的诊断主要依赖于药物与临床症状发作的时间关联以及除外其他
病因(ⅠⅠⅠ/C1)。肝组织活检并非强制要求(ⅠⅠⅠ/C2)。812 建议立即停用可疑药物并严密监测临床表现和生化指标(ⅠⅠⅠ/C2)。由于缺乏适当的有对照的临床试验,UDCA或糖皮质激素只能做为试验性治疗(ⅠⅠⅠ/C2)。9 妊娠期胆汁淤积性疾病911 妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的诊断依据:(i)妊娠期皮肤瘙痒,(ii)血清ALT和空腹胆汁酸水平升高,(iii)除外其他能导致肝功能异常或皮肤瘙痒的病因(ⅠⅠ-2/C2)。如果分娩后肝功能完全恢复正常则可证实ICP的诊断。912 需告知患者,ICP可导致自发性或医源性早产率增加(ⅠⅠ-2/B1)。对于婴儿的监测无特殊建议(ⅠⅠⅠ/C2)。UDCA可以缓解皮肤瘙痒,改善肝功能生化指标(Ⅰ/B1),但是尚无足够证据表明能保护胎儿减少相关并发症(ⅠⅠ-1/C2)。对于凝血酶原时间延长的患者,应补充维生素K(ⅠⅠⅠ/C2)。分娩时机应根据患者的个体情况而定(ⅠⅠ-2/C2)。
913 对于有症状的胆汁淤积性肝病患者,在妊娠的中晚期(妊娠第二个和最后三个月)可服用UDCA(Ⅰ/B1)。如果原来因自身免疫性肝炎而服用糖皮
累及肝脏,但囊性纤维化相关性肝病(CFALD)尚无明确定义。患者可能因肝脏肿大(ⅠⅠⅠ/C2)、每年常规检测肝功能(ⅠⅠⅠ/C2)或行肝脏超声检查(如有异常)而发现此病(ⅠⅠⅠ/C2)。
-1-1
71112 UDCA(20-30)mg・kg・d能够改善肝脏生化指标(Ⅰ/C1)和组织学病变(ⅠⅠⅠ/C1)。尚无证实对CFALD长期疗效有益的药物(ⅠⅠⅠ/C2)。疾病终末期可选择肝移植(ⅠⅠⅠ/B1)。712 进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)
71211 PFIC分为1型、2型和3型,是发生于儿童
期和青春期的少见的慢性进行性胆汁淤积疾病。1型、2型以低GGT、严重皮肤瘙痒和各种肝外表现为特点。71212 尚无证实能改善PFIC长期预后的药物(ⅠⅠⅠ/C2)。UDCA可改善部分3型PFIC患者的肝功能生化指标(ⅠⅠⅠ/C2)。利福平可能缓解皮肤瘙痒(ⅠⅠⅠ/C2)。部分胆道分流术对1型、2型PFIC患者的临床及生化指标有改善(ⅠⅠⅠ/C2)。对终末期肝病推荐肝移植(ⅠⅠⅠ/B1)。
质激素±硫唑嘌呤,在妊娠期间应该继续服用以防止疾病发作,因为肝炎发作对妊娠导致的不良后果比药物的潜在风险更大(ⅠⅠⅠ/C2)。914 妊娠期间有症状的胆管结石可行内镜下括约肌切开取石(ⅠⅠ-3/B1)。即使在妊娠的头三个
406ChinJCliniHepatol,December2009,Vol125,No16101313 可补充钙(1000-1200)mg/d,维生素D(400-800)IU/d,但这一意见并无确切证据支持(ⅠⅠⅠ/C2)。
101314 阿伦膦酸盐或其他双膦酸盐化合物可用于DEXA测定T值<-2.5或发生病理性骨折的患者(Ⅰ/B1),可能也适用于T值<-1.5的患者(ⅠⅠⅠ/C2)。
1014 补充脂溶性维生素101411 做为防止骨质疏松的措施,所有胆汁淤积
月,X线也不是绝对禁忌症(ⅠⅠⅠ/C2)。胆管结
石取出后无症状的患者,如果同时合并胆囊结石而且胆管取石后无症状,应在产后行胆囊切除术(ⅠⅠⅠ/C2)。10 胆汁淤积肝外表现的处理1011 皮肤瘙痒
101111 考来烯胺(4–16)g/d或其他树脂类药物是治疗皮肤瘙痒的一线药物(ⅠⅠ-2/B1)。树
脂类药物与UDCA或其他药物的服用时间需间隔至少4小时(ⅠⅠ-3/B1)。101112 利福平是治疗皮肤瘙痒的二线药物,可从150mg/d开始,在严密监测肝功能的同时,最大剂量可达600mg/d(Ⅰ/A1)。101113 口服阿片类受体拮抗剂那曲酮50mg/d可
患者均应考虑口服补充钙和维生素D(ⅠⅠⅠ/
C2)。101412 对有脂肪泻的患者或者已经证实脂溶性维
作为三线用药,从小剂量25mg/d开始增至50mg
(Ⅰ/B1)。只有在考来烯胺或其他树脂类药物及利福平被证实无效、无法耐受或副作用较多时,才考虑纳曲酮(ⅠⅠⅠ/C1)。101114 上述药物无效时,可考虑舍曲林(Sertra2line)为四线用药(ⅠⅠ-2/C2)。101115 上述药物无效时,可以使用一些试验性药物,或转诊于专门的治疗中心,采用一些更积极的治疗方法(ⅠⅠⅠ/C2)。101116 肝移植对皮肤瘙痒有效,但只有在上述方法均无效时才考虑(ⅠⅠⅠ/C1)。1012 乏力101211 首先需除外伴随疾病(甲状腺功能减退、贫血、糖尿病、抑郁等)或药物治疗导致的乏力(ⅠⅠⅠ/C2)。
101212 支持性的治疗包括:将可能导致自主节律
生素水平降低的明显胆汁淤积患者,应经肠补充维
生素A、K、E(ⅠⅠⅠ/C2)。101413 对于有出血倾向的患者以及需行有创操作的明显胆汁淤积患者,需预防性注射维生素K(ⅠⅠ-2/C1)。
紊乱(如过度的降压治疗)和睡眠紊乱(如夜间饮用含咖啡因的物质)的因素降低到最小(ⅠⅠⅠ/C2)。可以考虑采用心理支持治疗,帮助患者建立心理应对策略(ⅠⅠ-2&ⅠⅠ-3/C2)。101213 在无其他肝移植适应症的情况下,采用肝移植治疗乏力并不恰当(ⅠⅠⅠ/C1)。1013 骨质疏松
101311 所有胆汁淤积的患者均需评估骨质疏松的
风险,尤其应关注可逆的危险因素和生活方式的指导(ⅠⅠⅠ/C2)。101312 慢性胆汁淤积性肝病患者应在首诊时就应采用双能X线吸收测定法(DEXA)检测骨密度(ⅠⅠⅠ/C2)。此后根据患者胆汁淤积的程度及其他危险因素确定检测时间,至少每年检测一次(ⅠⅠⅠ/C2)。
图1 成人胆汁淤积性疾病诊断路径(摘译自J.Hapatol,2009,51∶237-267)
