临床研究中的伦理审查

1. 临床研究中的伦理审查 1.1 伦理委员会的管理

组织架构：伦理委员会与办公室的设置

委员类别：医药专业、非科学专业背景、外单位、不同性别 委员人数：不少于5人（卫计委7人） 委员的履职能力

法定人数：类别（会议审查/快审）、人数（超过半数） 任命：正式任命文件；备案；聘任文件（职责） 组织的性：法人代表、研究机构主任不宜兼任委员

运行的透明性：公开伦理委员会章程、工作程序、联系方式、委员名单、职业背景、隶属单位

顾问：咨询项目审查的问题，无投票权 办公室：面积、设备

秘书：专职，兼职；人数；能力 档案室，会议室

信息管理：年度/定期审查，批件有效期；伦理委员会年度工作报告

1.2 伦理审查的类别和程序

申请/报告类别 初始审查申请 跟踪审查 修正案审查申请 研究进展报告 安全性报告 违背方案报告 暂停/终止研究报告 研究完成报告 审查类别 初始审查 跟踪审查 修正案审查 年度/定期审查 安全性审查 违背方案审查 暂停/终止研究审查 研究完成审查 复审申请 复审

初始审查：涉及人的生物医学研究项目，在开始前的审查批准

✓ 研究方案 ✓ 知情同意书 ✓ 招募材料

✓ 提供给受试者的任何书面文件

✓ 研究者资格、经验、时间、人员配备、设备条件 ✓ …… 讨论：初始审查中伦理委员会还要求提供哪些资料？ 组长单位伦理批件、组长单位研究进展报告、监查员的授权、临床试验委托书、研究者责任声明、申办方资质/CRO资质、药检报告、资金来源声明、药品说明书、研究者手册、CRF、研究病历、申请书

跟踪审查：

修正案审查：研究过程中主要研究者的变更，伦理委员会批准文件的修改的审查。（注：临床试验方案仅涉及临床试验管理方面的改动，如更换监查员、更换电话号码、更换药品批号等，不报告伦理委员会—ICH GCP）

为避免研究对受试者的即刻危险，研究者在伦理委员会批准前修改研究方案，事后应及时向伦理委员会报告，并说明理由。 年度/定期审查：临床试验进行中受试者风险程度的定期审查，至少

每年一次。申办方根据伦理委员会要求的频度提交各中心汇总的研究进展报告。

严重不良事件审查：指因使用任何剂量的试验用品发生的、任何引起

人体损害的不利医学事件：导致死亡、危及生命、受试者需要住院治疗或延长住院时间、导致永久的或严重的残疾或功能丧失、或者先天性异常、出生缺陷（注：进展报告：向伦理委员会报告可疑且非预期的药物严重不良反应—ICH-GCP）

违背方案审查：

✓ 重要的违背方案

 研究纳入了不符合纳入标准或符合排除标准的受试者  符合中止试验规定而未让受试者退出研究  给予错误治疗或剂量  给予方案禁止的合并用药

 可能对受试者的权益/健康，以及研究的科学性造成显

著影响的情况

✓ 持续违背方案

✓ 研究者不配合监查/稽查 ✓ 对违规事件不予以纠正

为了避免对受试者的紧急危害，研究者在伦理委员会批准前偏离研究方案，事后应及时向伦理委员会报告，并说明理由。

暂停/终止研究审查：研究者/申办者中止一项临床试验的审查。 研究完成审查：对本中心临床研究完成报告的审查。

复审：

✓ 按伦理审查意见对送审文件“修正”后，以复审的方式的再次

审查。

✓ 对伦理审查意见有不同看法，以“复审”方式提出后的再次审

查。

伦理审查的流程：送审—受理—处理—审查—传达决定—文件存档 送审：主要研究者阅读并签署送审文件，回答伦理委员会问题 申办者准备送审文件，协助研究者回答伦理审查问题

✓ 申请表

 研究目的  研究的科学依据  研究程序

 研究预期的风险与潜在的受益  受试对象，入排标准  研究中心数量

 对受试者进行数据和安全监测的规定

 研究是否涉及容易受强迫或不正当影响受试者。如

果部分受试者容易受强迫或不正当影响，描述额外的保护受试者权益的措施  招募方法和广告

 提供给受试者的报酬/补偿的数额和支付时间的安

排，以及提供给受试者的其他物品和服务  保护受试者隐私利益的规定  保护受试者数据机密的规定

 获取知情同意的过程：谁负责知情告知；谁负责作

出同意；获取知情同意时间的安排，告知受试者信息与获得知情同意之间的等待时间；为减少强迫或不正当影响的可能性所采取的措施；获取知情同意者所使用的的语言；可能的受试者或其法定代理人所能理解的语言  知情同意文件

 覆盖受试者的保险安排

 研究者遵循公认伦理原则实施研究的声明 ✓ 方案、ICF、招募受试者的方式和信息、提供给受试者

的书面文件

✓ 研究者的最新履历和/或其他证明资质文件 ✓ 研究者手册；现有的安全性资料 ✓ 包含受试者补偿信息的文件

✓ 伦理委员会履行其职责所需要的其他文件 ✓ 其他伦理委员会重要决定的说明

受理：形式审查：文件齐全，文件要素（版本号/日期，签字等） 补充修改通知，或受理通知 建档

时限要求：当场回复，一次性告知

处理：决定审查方式；准备审查会议；

时限要求：受理至审查的时限不超过一个月

审查方式：

1. 会议审查/紧急会议审查：

适用范围：会议审查：伦理委员会的主要审查方式

紧急会议审查：研究过程中出现重大或严重问题，危及受试者安全 审查程序：主审、预审（委员提前查看送审资料），会议审查

决定程序：审查资料齐全，符合法定人数，利益冲突委员退出，充分讨论后表决

2. 快速审查

适用范围：已批准方案的较小修正，不影响风险受益比 尚未纳入受试者，或已完成干预措施的审查

不大于最小风险，且不涉及弱势群体的研究（如体外诊断试剂的研究等） 审查程序：1~2名委员主审，一致同意的项目，签发决定文件，下次会议报告 决定程序：修改后重审，否定性意见，或主审委员意见不一致——转入会审 同意的项目会议报告时，委员提出异议——转入会审

审查：目的：在充分、有序的讨论基础上，达成共识，以获得最佳审

查结果

会议开始程序：确认符合法定人数、提醒利益冲突声明 提问：秩序：有序提问，不打断发言，主持人最后

委员：围绕当前审查项目，对所关注的问题进行提问 避免质询和给出个人评论性意见 申请人：回答委员提问

顾问：发表咨询意见，回答委员的提问

与审查项目存在利益冲突的委员：发表意见、回答其他委员

提问

讨论：

秩序：

 申请人、顾问、利益冲突者离场  有序发言讨论，主持人最后

 每次发言不能超过限定的时间，同一问题发表意见不超

过2次

委员：

 主审委员概述其审查意见，包括年度/定期审查的频率  明确阐述审查意见，说明理由，决定项  不同意见必须在会议上发表

 尊重不同意见，不能质疑动机 主持人：

 在每位委员发言后，征求其他委员的不同意见  鼓励发表不同意见，平衡安排不同意见委员的发言机会  有足够的时间讨论

 概括审查讨论意见，再次征求委员有无不同意见  必要时，对有异议的修改意见，逐条讨论表决，直至形

成明确的修改意见

 充分讨论，尽可能达成委员都可以接受的意见后，提请

表决

决定： 决定项：

 同意，修正后同意，不同意，终止或暂停已批准的研究  年度/定期跟踪审查

决定方式：

 投票委员符合法定人数  没有参加讨论的委员不能投票  不能投弃权票

 多数决定

会议记录：

会议中：会议笔记（Meeting Notes） 会后整理：

 会议记录（Meeting Minutes），撰写决定文件的依据  整理者签字

 主任委员（或会议审查主持者）审签

 下次会议报告

传达决定： 决定文件形式：

 伦理审查批件：首次批准  伦理审查意见：其他决定

传达时限：不超过5个工作日 决定文件信息： 基本信息：

 项目信息

 审查信息：审查类别、审查方式、审查日期与地点、审查委

员、送审文件、批准文件、研究机构和研究者、定期审查频率、有效期

 审签（签发）：主任委员（或其授权者）签字，日期

 伦理委员会盖章，联系人，联系方式 决定内容：

 肯定性决定：对申请人的要求

 条件性决定：明确指出修改的文件和具体要求

 否定性决定：详细说明理由，允许申请

文件存档： 要求：

 初次受理：建档

 审查过程：存档（与审查同步）

 研究完成：归档

存档文件：

 送审文件  审查文件  其他

1.3 伦理审查要素

1. 研究具有社会价值和科学价值 ✓ 社会价值

 社会价值是指研究所获信息的重要性

 信息之所以重要，是因为它直接与理解或帮助理解一个重要的

健康问题有关，或者因为研究对促进个人或公共卫生的预期贡献

 信息重要性的程度取决于健康需求问题的重要性，方法的新颖

性和预期的优点，解决问题的替代方法的优点等

 伦理委员会应确认一项研究有足够的社会价值，以证明其相关

的风险，成本和负担的合理性

✓ 科学价值

 科学价值是指一项研究能够实现研究目的，获得可靠、有效的

信息

 确保研究的科学高标准是至关重要的，这将保证实现研究的社

会功能

 具有科学价值本身并不意味着研究具有社会价值

➢ 如一项研究设计严谨，但研究的问题已被先前的研究成功

解决，该研究也是缺乏社会价值的

➢ 如果一项研究没有适当的、严谨的科学设计也是不会具有

社会价值的

 科学价值的审查要点

研究依据：

➢ 支持进入人体试验的研究依据（临床前药学、药效、毒理

等）

➢ 方案设计的依据：目标病症、效应指标、剂量、疗程等 研究设计：

➢ 研究设计能够实现研究目的 ➢ 能够获得可靠、有效的信息

➢ 审查项目科学价值的委员，应知晓不同研究类型的设计方

法

2. 对预期的研究风险采取了相应的风险控制管理措施 审查要点：

✓ 定义预期的研究风险：研究风险与医疗风险的鉴别 ✓ 研究风险的类别：身体、心理、社会、经济 ✓ 研究风险的程度：

 最小风险：研究预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生

活、或进行常规体格检查和心理测试时所遇到的风险  大于最小风险，ie. 紫叶丹

✓ 控制风险的措施：

 叠加设计——试验药的作用机理与基础治疗不同时考虑使用  风险人群的排除  剂量的选择与递增  提前中止研究的标准  预期不良反应的监测与处理

 数据与安全监察 ✓ 资源

 具备相应资格和经验的、足够数量的研究人员

 研究机构的设施设备和条件能满足安全有效地开展研究项目的

要求

 受试者参加研究所需的医疗资源，或社会心理支持资源

✓ 年度/定期审查频率：根据风险程度确定，最长不超过1年 ✓ 跟踪审查：临床试验过程中伦理委员会特别关注的风险

 为消除对受试者紧急危害的方案偏离或修正  增加受试者风险和/或显著影响试验实施的方案修正  所有可疑且非预期的药物严重不良反应

 可能对受试者的安全或临床试验的实施产生不利影响的新信息

3. 受试者的风险相对于预期受益而言是合理的 ✓ 预期的受益

 受试者的受益：诊断、预防、治疗——直接受益，不包括间接

受益

 社会的受益

✓ 受益最大化措施

 健康咨询

 帮助提高当地医疗和研究水平

✓ 对受试者有直接受益前景的研究

 研究干预与任何可得到的替代方法相比至少是同样有利的  受试者的风险相对于预期的受益是合理的

✓ 对受试者没有直接受益前景的研究

 伦理审查：依据受试者健康考虑优先的原则，审查受试者的风

险相对于社会预期受益（可概括为知识）是否合理，不会给受试者造成严重的、不可逆的伤害——I期临床试验  知情同意过程：充分告知风险，避免过度劝诱

4. 需要时，试验方案应有充分的数据与安全监察计划，以保证受试者的安全

✓ 大于最小风险的研究项目，应制定数据与安全监察计划 ✓ 数据与安全监察计划的要点

 报告的机理

 监察的频率（如计划监测的时间点，或在特定数量的受试者入

组后）

 实施监察者（如数据与安全监察委员会，医疗监测，研究人员

或的医师）  监测的具体数据  分析和解释数据的程序

 对特定的事件或特定的终点所计划采取的措施

 数据安全监测结果报告的程序

5. 受试者的选择是公平和公正的——受试者的招募 ✓ 公平性

 所有受试者，不分群体和等级，其负担均不应超过其参加研究

所公平承担的负担。同样，任何人群都不应被剥夺其公平地获得研究利益，包括参加研究的直接受益，以及受益于研究项目

所产生的新知识

 伦理审查判断受试者人群选择的公平性，需要审查研究方案的

纳入排除标准，审查招募方法，以确定是否满足公平选择受试人群的标准

✓ 受试人群的选择

 研究目的证明研究目标人群的选择是科学的  承担研究风险的受试者是否从研究中获益

 研究的受益与否是否在目标疾病人群中公平分配：从研究所在

的地理区域内的合格人群中招募受试者时，不应考虑种族、人种、经济地位或性别，除非存在合理的科学理由

 某些可能受益的人群参加研究的理由必须是合理的。弱势

群体的成员也有同样的权利从对非弱势群体显示有治疗效应的研究干预措施中受益，特别是当没有更好的或等效的治疗方法时

✓ 从临床医疗过程中招募

 合理劝说：不可夸大或承诺研究的利益，低估研究的风险  避免不正当影响

➢ 受试者与医生之间有很强的依赖关系，由一个适当的有资格

且完全于这种关系之外的人来寻求知情同意 ➢ 不能诱导受试者近亲或领导来影响其决定

➢ 伦理委员会一般不批准研究者本部门的志愿者或研究者的学

生参加临床试验，因为其中可能存在敏感的强制因素

✓ 招募材料

 项目概况，招募对象的条件，报名的联系人和联系方式  明确说明项目的研究性质：试验药而非新药  避免夸大受益，低估风险

 避免不正当承诺：申办者承担研究检测费用，不应标注为“免

费医疗”

 避免以醒目字体等方式强调给予受试者的补偿，或把应有的补

偿表述成额外的奖励

✓ 报酬与补偿的合理性评估

 与研究有关的收入损失、路费、及其他开支。无直接受益者：

因参加研究带来的不便和花费的时间而被付给报酬/补偿  与研究无关的医疗服务和免费的治疗和检查

 根据研究的复杂程度，占用受试者的时间，预期的风险，参加

研究的额外开支，当地的经济状况等，评估补偿数目是否合理  不给予激励/补偿的合理性

 无直接受益前景的研究，应谨慎避免过度的物质利诱

✓ 报酬与补偿的支付方式——监查的重点

 应按实际完成研究的比例支付，而不是以受试者完成研究为条

件

 支付报酬的信息，包括支付方式，金额和付款时间表已在知情

同意书或其他提供给受试者的书面资料中阐明

6. 知情同意书告知信息充分，获取知情同意过程符合伦理要求 ✓ 知情同意过程符合以下伦理原则

 法律、法规、和指南规定应告知受试者的信息完全告知  知情同意讨论过程使用受试者或其法定代理人能够理解的语言  知情同意讨论过程没有免责的话语

 知情同意过程对强迫或不正当影响的可能性最小化

 知情同意过程给受试者或其法定代理人提供了充分的机会以考

虑是否参加研究

 研究者获得受试者或其法定代理人的合法有效的同意  知情同意流程：充分告知→完全理解→自主同意→完成签署

充分告知：

➢ 项目属于研究性质 ➢ 研究目的

➢ 研究治疗随机分到各组的可能性

➢ 所需遵循的研究步骤，包括所有侵入性操作 ➢ 受试者的义务

➢ 说明哪些是常规医疗以外的研究性干预措施/程序

➢ 能够预见到的给受试者和可能给胚胎、胎儿或哺乳婴儿带来

的风险和不便

➢ 能够预见到的受益，如果对受试者没有预期受益，应加以告

知

➢ 受试者可能获得的其他备选治疗或疗法，及其重要的受益和

风险

➢ 当发生与研究相关的损害事件，受试者可能获得的补偿和/或

治疗

➢ 预定按比例支付给受试者参加试验的费用

➢ 对受试者参加研究所预定的、按比例支付的报酬（如有） ➢ 受试者参加研究是自愿的，受试者可以拒绝参加或在任何时

候退出研究，而不会因此受到处罚，并且其应得利益不会遭受损失

➢ 监查员、稽查员、伦理委员会和管理部门应被准予在法

律和法规准许的范围内，在不侵犯受试者的隐私的情况下，直接查阅受试者的原始医疗记录，以便核查临床研究的程序和/或数据。受试者或其合法代理人在签署书面知情同意时即授权这种查阅

➢ 在法律和/或法规准许的范围内，有关识别受试者的记录应保

密，不能公开泄露。如公开发表研究结果，受试者的身份仍然是保密的

➢ 如果出现会影响受试者继续参加研究意愿的信息，受试者或

其法定代理人将会及时得到通知——再次知情同意 ➢ 需进一步了解有关研究资料和受试者的权益时，以及发生研

究相关的伤害时联系人和联系方式

➢ 受试者参加研究可能被终止的预期情况和/或原因 ➢ 受试者参加研究的预期持续时间 ➢ 研究涉及受试者的大约人数

完全理解：

➢ 文字与语言表述：注意受试者语言和文化程度的表述——通

俗易懂

➢ 提问与解答：鼓励向医生提问；任何时候都可以提问；研究

者的沟通和解释能力

➢ 讨论与考虑：鼓励与亲戚朋友讨论，充分的时间考虑

➢ 程序复杂的研究，帮助理解的措施：图示的小册子；视频资

料；口头或书面的检测，以判断受试者是否充分理解

自主同意：

➢ 负责知情同意讨论的人员：签字并注明日期 ➢ 受试者：签字并注明日期

➢ 受试者无知情同意能力：合法代表签字并注明日期 ➢ 受试者或其合法代表无阅读能力：

 在知情同意讨论的全过程应有一名见证人——与临床试

验无关，阅读提供给受试者的知情同意书和其他书面资料，并见证知情同意的过程

 在诵读和解释书面知情同意书后，受试者或其合法代表

口头同意该受试者参加试验，如果有能力的话他们应在知情同意书上签名及日期

 见证人证实：知情同意书内容已被准确解释给受试者或

其合法代表，显然受试者或其合法代表已理解上述内容，知情同意由受试者或其法定代表自愿给予  见证人在知情同意书上签字并注明日期 ➢ 重新获取知情同意

 研究的条件或程序发生了显著的变化

 得到了可能影响受试者继续参加研究意愿的新信息：非

预期的严重不良反应；替代产品的新信息  长期研究项目，按事先确定的时间间隔

完成签署

7. 受试者的隐私利益得到保护

✓ 收集个人身份、健康相关信息的必要性，是否符合研究目的 ✓ 个人信息的私密程度，如何使用，是否会侵犯隐私权或造成伤害 ✓ 是否有计划在研究的某个阶段销毁个人身份信息

8. 可识别受试者身份数据的机密性得到保证

定义：保护数据机密是指研究者与受试者之间就如何管理和使用私人数据所达成的一致（例如签署知情同意书） 审查要点：

✓ 保护机密的措施：CRF受试者编码，标本去标识，文档的管理等 ✓ 有限的保密：申办者、管理部门、IRB的查阅

9. 涉及弱势群体的研究，具有相应的特殊保护措施

✓ 没有能力给予知情同意的人

 儿童

 因精神障碍而不能给予知情同意的人 ✓ 容易受到胁迫或不正当影响的人

 等级群体中处于下级或从属地位的成员  接受社会生活福利费或社会援助的人  患不治之症的病人

 不熟悉现代医疗概念的社会成员  服刑人员，无政治权利的人 ✓ 选择弱势群体作为受试者的理由

 以非弱势群体作为受试对象，研究无法进行或无法达到研究目

的，例如儿科用药

 研究针对该弱势群体特有的疾病或者健康问题

✓ 特殊保护措施——风险的特殊考量：无知情同意能力，且无受益前

景的研究

 不大于最小风险  大于最小风险

➢ 针对受试者所患疾病，或特别易感的状态

➢ 在研究所处条件下或相应的临床环境下，研究干预措施的

风险仅略大于对他们常规体格检查或心理测试的风险 ➢ 研究目的十分重要，能证明受试者风险增大的合理性 ➢ 研究干预措施与受试者曾经历的、或在研究条件下可能经

历的临床干预措施比较是相当的

✓ 特殊保护措施——知情同意的特殊考量

 没有能力给予知情同意的受试者，必须得到其合法代表的书面

知情同意

 当他们有能力做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人

同意，其不同意的意见应予尊重

✓ 儿童

父母一方签字同意：  不大于最小风险

 大于最小风险，但有直接受益前景，受益至少与可替代的常规

医疗相当

 父母一方去世，或无民事行为能力，或一方对监护负法律责任 父母双方签字同意：

 大于最小风险，且没有直接受益前景 儿童本人的赞同：

 根据发育和智力程度而告知信息

 有阅读能力者，准备书面告知信息，必要时获得他们赞同的签

名（年龄达到8周岁即为民事行为能力人）  儿童拒绝参加、或拒绝继续参加研究将得到尊重 尽量风险和痛苦最小化的措施

给予儿童及其父母充分的心理和医学支持 ✓ 精神障碍

 获得其法定代理人同意

 获得与每位受试者能力程度相应的同意

➢ 知情同意能力的评估 ➢ 定期再评估

➢ 其拒绝参加研究应始终受到尊重

案例讨论： 1. 你发现知情同意书由非受试者的其他人员签署，且主要研究者签署了该知情同意书。经过与研究者核实，监查员发现受试者在入组试验时处于无意识状态。 2. 更新后的知情同意书已获得伦理委员会批准，但新版知情同意书正在印刷，尚未提供至该研究中心，在此期间新筛选的志愿者应该如何签署知情同意书？