过敏性疾病小鼠动物模型建立及表型变化的研究进展

第2期

中国比较医学杂志

CHINESEJOUＲNALOFCOMPAＲATIVEMEDICINE

February，2020Vol．30

No．2

J］．中国比较医学杂志，2020，30（2）：128－134．天，胡竹林．过敏性疾病小鼠动物模型建立及表型变化的研究进展［J］．ChinJCompMed，2020，30（2）：128－134．BaiMT，HuZL．Studiesofmousemodelsofallergicdisease［doi：10.3969/j．issn．1671－7856.2020.02.020

过敏性疾病小鼠动物模型建立及表型变化的

研究进展

天

1，2，3，4

1，2，3，4*

，胡竹林

（1．昆明医科大学第四附属医院，眼科，昆明

3．云南省第二人民医院，眼科，昆明

650032；2．云南省眼科研究所，昆明650032；

650032；4．姚克专家工作站，昆明650032）

【摘要】目前，过敏性疾病已成为全球性公共卫生问题，其不仅影响患者的生活质量，甚至威胁患者的生命。利用过敏性小鼠动物模型，大量过敏性疾病分子机制及分子构象变化得以揭示，如过敏性结膜炎，过敏性哮喘，变应性接触性皮炎和食物过敏等。尽管不同疾病的过敏性疾病小鼠动物模型免疫应答类型以及表型有所差异，但其与人类免疫应答及表型变化存在相似性。在本篇综述中，我们总结了建立过敏性动物模型的方法以及过敏性疾病以期为过敏性疾病小鼠动物模型的建立与质量评估提供相应参考。表型变化，

【关键词】小鼠动物模型；过敏性疾病；树突状细胞【中图分类号】Ｒ－33

【文献标识码】A

【文章编号】1671-7856（2020）02-0128-07

Studiesofmousemodelsofallergicdisease

2，3，42，3，4*

BAIMengtian1，，HUZhulin1，

（1．DepartmentofOphthalmology，FourthAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650032，China．

2．YunnanEyeinstitute，Kunming650032.3．YunnanSecondPeople’sHospital，Kunming650032.

4．ExpertworkstationofYaoKe，Kunming650032）

【Abstract】Allergicdiseaseshavebecomeaglobalpublichealthproblemthatnotonlyaffectsthequalityoflifeofpatients，butcanalsobelifethreatening．Usingmousemodels，alargenumberofmolecularmechanismsandconformationalchangesofvariousallergicdiseaseshavebeenrevealed，suchasallergicconjunctivitis，allergicasthma，contactdermatitisandfoodallergy．Althoughthetypesandphenotypesofimmuneresponsesinallergicmicewithdifferentdiseasesvary，theyaresimilartotheimmuneresponsesandphenotypicchangesthatoccurinhumans．Inthisreview，wesummarizethecommonmethodforestablishingmousemodelsofallergicdiseasesanddescribingthephenotypicchangesofeach．Wehopethatthisreviewwillprovideareferenceforthecontinuedestablishmentandqualityevaluationofallergicanimalmodelsinmice．

【Keywords】murineanimalmodels；allergicdisease；dendriticcell

过敏性疾病在发达国家、部分发展中国家及地

区已具有较高的发病率，这与当地经济因素、环境因素密切相关。不同个体致敏后，其抗体对于抗原

且不同个体之间可能存在不同的敏感性存在差异，

的临床表现，使得过敏性疾病的的临床表现及治疗存在较大差异

［1］

。为了更有效方便地研究过敏性

［基金项目］云南省第二人民医院白内障眼底病省创新团队（2017HC010）；云南省眼科防治重点实验室（2017DG008）；姚克专家工作站

（2017IC0）。

［作者简介］天（1990—），mail：308347673@qq．com男，博士研究生，主要从事眼表疾病的的基础与临床研究。E-［通信作者］胡竹林，mail：hzl77@263．net男，博士，主任医师，教授，博士生导师，主要从事眼表疾病的的基础与临床研究。E-

中国比较医学杂志2020年2月第30卷第2期ChinJCompMed，February2020，Vol．30，No．2

129

疾病，过敏性疾病小鼠模型已经被广泛运用，并且

取得了丰硕的成果。同时，研究者正尝试将成果服

［2］

务于临床。尽管不同的过敏性疾病发病机制不

但构建过敏性小鼠模型时却常采用相同的方同，

细胞因子，如嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophilic

chemotacticfactor）、组胺（histamine）以及白三烯（leukotrienes）等［10］。当进入晚期相反应（laterphasereaction，LPＲ）时，则可见大量嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞浸润，嗜碱性粒细胞、并释放细胞因子、趋化因子，引起角结膜组织的炎性损伤。DCs）可将变应原收树突状细胞（Dendriticcell，集并运输至淋巴结，激活T细胞，造成Th1/Th2漂Th2细胞优势表达。Th2细胞产生的IL-4、IL-5、移，IL-6、IL-13可促进IgE的产生，并促进IgE与肥大细

［11］

引起炎症损伤。2000年IL-胞膜FcεＲI的结合，37被首次提出［12］，IL-37属于IL-1基因家族成员，IL-1家族包含7个促炎因子（IL-1α、IL-1β、IL-18、

式，即抗原系统性致敏，其后进行局部激发。而常

用的抗原包括卵清蛋白（ovalbumin，OVA）、豚草花粉（ragweedpollen，ＲW）、屋尘螨（housedustmites，HDM）等。致敏小鼠以发生I型和IV型过敏反应为主。包括嗜酸性粒细胞浸润、肥大细胞脱颗粒、抗

Th细胞的活化、Th1/Th2失衡原特异性IgE的产生，等

［3］

。本文将对过敏性结膜炎、过敏性哮喘、特应

性接触性皮炎、食物性过敏的小鼠动物模型构建以

及表型变化进行综述。1

过敏性结膜炎

IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ），4个抗炎因子

（IL-1Ｒ拮抗因子、IL-36Ｒ拮抗因子、IL-37、IL-38）［13］。IL-37能够与IL-18竞争性结合IL-18Ｒα，

1Ｒ8。IL-1Ｒ8能够抑制先天性和招募孤儿受体IL-获得性免疫，并且上调抗炎相关信号通路，如

AMPK、JAK/STAT，kB、下调促炎相关通路如NF-NLＲ3等［14］。由于小鼠体内并不能检测到IL-37，因37缺陷小鼠，此无法使用基因敲除技术构建IL-但

IL-37转基因（IL-37-随着转基因技术的不断发展，

transgenic，IL37-tg）小鼠已经成为过敏性疾病中研

37常用的动物模型［15］。此外，37究IL-经重组IL-type，WT）小鼠同样能够发挥处理的野生型（wild-［16］

IL-37已经成为多种过敏性抗免疫作用。当前，

IL-37在过敏性结膜炎的疾病研究的新热点。然而，

研究中还鲜有报道。

据统计，过敏性结膜炎全球患病率约10%～30%，但真实患病率可能高于当前统计结果，可能的原因在于其缺乏特征性临床体征且部分患者未及时就诊。过敏性结膜炎作为一种免疫系统疾病，其与过敏性哮喘、食物性过敏具有相似的免疫学

［4］

机制。

过敏性结膜炎动物模型的建立首先需全身致敏，而后进行眼部抗原激发（表1）。目前认为，特异性IgE介导的I型超敏反应，特异性T细胞介导的IV型超敏反应与过敏性结膜炎具有密切关联。当机体处于致敏状态下，变应原与眼表肥大细胞膜FcεＲI上的IgE结合，启动早期相反应（earlyphaseEPＲ），reaction，引起肥大细胞脱颗粒，释放一系列

Table1

动物

AnimalsBALB/c4～6周龄

抗原Antigen

表1过敏性结膜炎小鼠造模方法及表型变化

Modelingandphenotypicchangesinmicewithallergicconjunctivitis

全身致敏Sensitization

局部激发Challenge

制备滴眼液（0.2g/LＲW）滴眼，每日1次，连续给药5d5周后，500μgOVA溶解于5μL生理盐水中制备滴眼液滴眼

1.5mgSＲW溶解于10μLPBS中制备滴眼液，连续给药5d1.25mgＲW溶解后滴眼10d后，1.5mgSＲW+溶解于10μLPBS，滴眼

表型变化Phenotype

血清中ＲW特异性IgE，脾细胞

+

5，IL-13，CD4CD25－T表中IL-达增高；脾细胞中CD4+CD25+T

表达降低

眼表临床评分，血清中组胺、总IgE、特异性IgE表达增高4，IL-13表达淋巴结细胞中IL-IFN－γ表达降低增高，

13，IL-33结膜组织和血清中IL-MCp-1表达增高，IL-10表达降低

TSLP，TSLPＲ，OX40L的mＲNA表达增高

参考文献Ｒef．

ＲW

50μLＲW与氢氧化铝佐剂混合后皮下注射

50μgOVA与1mg氢氧化铝佐剂溶解于200μL生理盐水后．腹腔注射2次（间隔2周）

50μgSＲW与5mg氢氧化铝佐剂混合后．腹腔注射

50μgＲW与0.25mg氢氧化铝佐剂混合后腹腔注射

50μgSＲW与5mg氢氧化铝佐剂混合后注射于后肢

［5］

C57BL/6J

6周龄BALB/c8～10周龄BALB/c6～7周龄BALB/c4～6周龄

OVA［6］

SＲW［7］

ＲW［8］

SＲW［9］

注：ＲW：豚草花粉；OVA：卵清蛋白；SWＲ：短豚草花粉。

Note．ＲW，ragweedpollen．OVA：Ovalbumin．SWＲ：shortragweedpollen．

1302

过敏性哮喘

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5主要激活和招募骨进抗原特异性IgE的产生。IL-13主要引起气道上皮髓组织中嗜酸性粒细胞。IL-细胞高反应性、杯状细胞化生以及激活巨噬细

［24］

胞等。

IL-37广泛分布在人体的各个器官和组织中，如肺、淋巴结、胸腺等，此外，人和小鼠的上皮细胞、树

18Ｒα。给予过敏性哮喘小突状细胞、巨噬细胞有IL-37滴鼻，鼠rhIL-在其肺泡灌洗液中发现Th2相关细

胞因子显著下降，同时出现哮喘症状的明显改善

。而敲除IL-18Ｒα后，37的则无法观察到IL-［26］

18Ｒα对于IL-37效应的发挥抗炎作用。提示IL-［25］

由于小鼠致敏程度高、繁殖能力强且适合大规

因此成为该类疾病常用的模型动物。但有模饲养，研究者

认为，过敏性哮喘小鼠不会自发地表现出

AHＲ），气道高反应性（airwayhyperresponsiveness，需要在模型成功建立的基础上使用支气管收缩剂，其

原因为小鼠气道直径相对较大，不易出现可逆性气流阻塞，并不能直接反应气道受阻情况，但仍能观

CD4+细胞表达增高，察到嗜酸性粒细胞浸润增加，

Th1/Th2失衡等现象。特异性IgE表达增高等，

过敏性哮喘小鼠模型的建立分为致敏阶段和

效应阶段，在致敏阶段需全身致敏，效应阶段则多采用雾化吸入方法激活效应细胞，从而引起过敏反

IgE激活肥大细胞，使支气应（表2）。在EPＲ阶段，

管平滑肌收缩，黏蛋白分泌增加以及炎性因子增

随着炎性细胞迁移至肺组织和气加。在LPＲ阶段，

道上皮细胞，引起气道平滑肌肥大、气道上皮脱落、

［23］

杯状细胞化生以及上皮纤维化。在过敏性哮喘IL-4主要作用于B淋巴细胞，小鼠模型中，增强肥

大细胞、嗜碱性粒细胞中IgE受体的亲和力，从而促

［17］

37发挥抗过敏性哮喘作用的机制也具有重要。IL-是研究者目前关注的热点。有研究认为在过敏性IL-37通过抑制IL-4/IL-6诱导的哮喘动物模型中，

CCL1的产生而发挥作用［27］。Ｒobuffo等［28］认为，IL-37通过抑制髓样分化因子88（myeloidMyD88），differentiationfactor88，进而抑制TLＲ通路

［25］

37可通过直而发挥作用。而Lunding等发现IL-37对抗过敏性接抑制Th2型细胞而发挥作用。IL-哮喘的机制可能涉及多靶点、多通路，但何种靶点或通路发挥了主要作用目前尚不得而知。

Table2

动物

AnimalsKM小鼠6～8周龄

抗原Antigen

表2过敏性哮喘小鼠造模方法及表型变化

Modelingandphenotypicchangesinmicewithallergicasthma

全身致敏Sensitization

局部激发Challenge

第13～15天雾化吸入5%OVA溶液，连续3d，每天1次，每次40min10μgHDM溶第7～11天，

解于40μLPBS后滴鼻，每日1次

第22～28天雾化吸入1%OVA，每天1次，每次30min

第28～30天雾化吸入1%OVA，每天1次，每次20min

表型变化Phenotype

血清IgE表达增高，肺组织SOD表达及抑制率水平降低

嗜酸性粒细胞、单核细胞计

33，肺组织中IL-数增加，

CCL20IL-5、IL-6、IL-13表达

增高

IL-4、IFN－γ表达血清IgE、

BALF中嗜酸性粒细增高，

胞计数增加

4、IL-5、IL-13及BALF中IL-肺组织中TNF-α、iNOS、

+

CD4、NF-kB表达增高BALF中IL-4、IL-5、IL-13、

IL-17表达增高，纵隔淋巴

INF-细胞中γ表达降低

参考文献

Ｒef．

OVA

10mgOVA与30mg氢氧化

6、12铝佐剂混合后，于第1、

天分别行双上肢、双下肢外

腹腔注射侧、

1μgHDM溶解于40μLPBS后滴鼻

50μgOVA与4mg氢氧化铝佐剂溶解于200μL生理

8、15盐水后，分别于第1、

天行腹腔注射

20μgOVA与2.25mg氢氧化铝佐剂混合后腹腔注射2次（间隔1周）

5μgAHE溶解于40μLPBS后雾化吸入2次（间隔1周）

［18］

BALB/c

6～8周龄

HDM［19］

BALB/c

6～8周龄

OVA［20］

BALB/c

8～12周龄

OVA［21］

C57BL/6J

8～12周龄

AHE

第14～16天雾化吸入5μgAHE

［22］

注：HDM：屋尘螨；AHE：曲霉菌丝提取物；BALF：支气管肺泡灌洗液；iNOS：诱导型一氧化氮合酶；SOD：超氧化物歧化酶。

Note：HDM，housedustmite．AHE，aspergillushyphalextract．BALF，bronchoalveolarlavagefluid．iNOS，induciblenitricoxidesynthase．SOD，superoxidedismutase．

中国比较医学杂志2020年2月第30卷第2期ChinJCompMed，February2020，Vol．30，No．2

131

3变应性接触性皮炎

（表3）。

目前已发现DCs三种亚群，即朗格汉斯细胞

（Langerhanscells，LCs）、CD103－DCs、CD103+DCs。传统观念认为，皮肤中含有大量LCs、易于和抗原复合物结合且具有抗原呈递功能，其应该为诱导Th1/Tc1的主要细胞。但研究者敲除LCs基因后，发现

+

CHS无明显改变；而敲除CD103DCs基因后，CHS

［35－36］

。而Edelson等［37］又发现反应明显下降

Batf－/－小鼠（先天性缺乏CD103+DCs基因）的CHS

变应性接触性皮炎（allergiccontactdermatitis，ACD）是由T淋巴细胞介导的迟发型（IV型）超敏反应，其致敏原为被称为半抗原（分子量小于500×103）。半抗原并不具备抗原性，但可与载体蛋白形成半抗原－载体蛋白复合体，皮肤的树突状细胞（dendriticcells，DCs）可将其捕获并移行至淋巴结。

抗原的呈递使T淋巴细胞致敏分化为不同亚Tc1细胞。当机体再次接触到过敏群，如Th1细胞、

Th1/Tc1细胞被激活并产生IFN－γ，并激活临原后，

［29］

近角质细胞而产生炎性反应。

ACD动物模型又称为接触性超敏反应（contact

又未受到影响。因此DCsCHS的具体机制还需进一步研究。

有研究发现，维生素D可通过抑制Toll样受体

10的产生，抑制炎性反应，增强IL-抑制DCs活化，降低Th1相关细胞因子的产生，诱导Treg细胞产生

以及抑制B细胞活化和IgE的产生来发挥免疫抑制。Malley等［40］观察到，缺乏维生素D的

而在雌性小鼠中无此现雄性小鼠对ACD更为敏感，作用

象存在。这提示维生素D可能确实存在抑制ACD

作用，但目前此方面报道尚少，确切机制尚不清楚。

［38－39］

hypersensitivity，CHS），其半抗原主要有二硝基氟苯

（dinitrofluoroben-zene，DNFB）、恶唑酮、三氯乙烯、甲

苯二异氰酸酯、荧光素－5－异硫氰酸盐和硝基氯代benzene，TNCB）、等。目前经典的苯（Trinitrochloro-ACD小鼠动物模型建立方法为采用DNFB腹部涂DNFB耳廓或背部涂抹激发抹，待小鼠全身致敏后，

Table3

动物

AnimalsC57BL/6J8～10周龄

抗原AntigenTNCB

表3接触性皮炎小鼠造模方法及表型变化

Modelingandphenotypicchangesinmicewithcontactdermatitis

全身致敏Sensitization

5μL7%TNCB涂抹于腹部皮肤处

1%DNCB丙酮橄榄油（100μL）涂抹于腹部皮肤（连续2d，每天1次）

局部激发

Challenge

6d后，20μL1%TNCB涂抹于右耳皮肤处

表型变化Phenotype

ASCs中CD29、CD90、CD105，血清中IFN－γ表达增高

耳肿胀度耳变态评分增高，

增高，脾指数降低双侧腹股沟皮肤CD4+，CD4+/CD8+表达增高，双侧

4、后肢皮肤INF-γ/IL-INFγ/IL-5、TNF-4、α/IL-TNFα/IL-5、Fas、FasL表达

增高

耳后皮肤出现肿胀及水肿，血清中IFN-γ表达增高，小

鼠体重下降

参考文献Ｒef．［30］

ICＲ

6～8周龄

DNCB

5d后，1%DNCB（20μL涂抹于右耳内侧皮肤处

［31］

BALB/c

6～8周龄

CrCl2

125μL10mMCrCl2+10ug/mL脂多糖混合后皮内注射于双侧腹股沟注射2次（间隔1周）

25μLCrCl2+10μg/mL脂多糖混合后皮内注射于双后肢皮肤处

［32］

BALB/cDNCB

1%DNCB（30μL）涂抹于

腹部皮肤处2次5%DNCB（30μL）涂抹于耳后皮肤

［33］

SKH1

6～8周龄

Ox

1.5%Ox与丙酮混合后涂抹于腹部皮肤

7d后，0.5%Ox与丙酮混合后涂抹于腹部皮肤2次（间隔1周）

腹部表皮厚度增加，肥大细胞、嗜酸性粒细胞计数增

表皮及真皮层中CD3+加，增高，血清中IgE含量增高

［34］

4，6－三硝基氯苯；ASCs：脂肪组织源性多能干细胞；SADBE：接触敏化剂；DNCB：二硝基氯苯；Ox：恶唑酮；DNFB：2，4－二硝基注：TNCB：2，

氟苯。

Note．TNCB，2，4，6-trinitro-1-chlorobenzene．ASCs，adiposetissue-derivedmultipotentmesenchymalstemcells．SADBE，contactsensitizer．DNCB，dinitrochlorobenzene．Ox，oxazolone．DNFB，2，4-Dinitrofluorobenzene．

1324

食物性过敏

中国比较医学杂志2020年2月第30卷第2期ChinJCompMed，February2020，Vol．30，No．2

Notch通路抑制剂后，发现淋巴细胞和脾单个核细Hes－1表达下降，T-bet（Th1转录相关因胞中NICD、

子）表达上升，而Gata－3（Th2转录相关因子）表达

降低。猜测Notch可能在转录水平上调节FA。但具体机制仍不清楚。

在FA动物模型中，研究者可排除众多混杂因素，因此可以精确地评估致敏原、找到治病因素并采取有效的干预措施。但FA是一种全身性疾病，它与遗传因素、环境因素以及个体易感性等均有很大关联，因此很难精确判断个体的发病情况，严重研究者仍不断在程度以及持续时间。但尽管如此，

动物模型的基础上尽可能找到可能出现的过敏原，明确其危害程度与暴露因素，并在此基础上避免具有易感体质的个体接触该类过敏原。5

小结与展望

由于人类生活环境的复杂性和多样性，过敏性小鼠动物模型可能无法完全模拟过敏性疾病的流行病学、致病因素、疾病发展及转归，但其能够较好地揭示相关细胞因子表达、信号通路转导等信息。我们应该更为客观、科学地看待此种局限性，尽管实验动物研究已取得丰硕的结果，但向临床医学转化仍然任重道远。值得肯定的是，构建过敏性小鼠

FA）的发病率仅次于食物性过敏（foodallergy，

且多为IgE介导的I型超敏反应。呼吸系统过敏，

目前，被国际免疫学会认定的食物性过敏原超过100种，但90%的食物性过敏由牛奶、鸡蛋、鱼类、贝壳类、花生、大豆、小麦、坚果8类食物引起。在美

［41］

国，儿童发病率高达8%，成年人高达2%～3%。同过敏性哮喘、过敏性结膜炎动物模型类似，FA小鼠模型也需全身致敏（多为腹腔注射），再予以口服抗原激发（表4）。由于食物中蛋白质的分子结构在胃肠道中会发生改变，其致敏性被降低，采取腹腔注射可更好的保证致敏原分子结构的完整

FA小鼠模型常会出现体温下降、性。此外，腹泻等表现

［46］

。

Th1相关因子（IFN－γ）含量在FA动物模型中，

4、IL-5、IL-13）含量而Th2相关因子（IL-显著下降，

上升，出现Th1/Th2失衡，即“Th1/Th2漂移”现象。Liotta等［47］发现Notch通路被阻断后，IL-4含量降低但IFN－γ显著上升，且小鼠过敏症状明显减轻。这与Sauma等

的研究结果一致。提示Notch通路可能通过下调Th2，而上调Th1改善FA小鼠过敏

［49］

［48］

Jiang等症状。此外，在FA小鼠模型中使用

Table4

动物

Animals

抗原Antigen

表4食物性小鼠造模方法及表型变化

Modelingandphenotypicchangesinmicewithfoodallergicmice

全身致敏Sensitization

局部激发Challenge

表型变化Phenotype

OVA特异性血清中总IgE，

IgE，OVA特异性IgG1表达增高，回肠、结肠及血清中mMCp-1表达增高，脾细胞，IL-6，IL-13表达增高6，TNF-脂肪组织中IL-α表达增高，血清中瘦素和脂联素表达降低

4，IL-13表达增血清中IL-IL-10表达降低，高，体重

下降

5，IL-13表达血清中IL-增高

血清中OVA特异性IgE、

mMCp-1表达增高，IL-4、IL-13、IL-15的mＲNA表达增高参考文献Ｒef．

BALB/c8～9周龄

OVA

50μgOVA+2mg氢氧化铝佐剂溶解于200μLPBS后，灌胃2次（间隔2周）

50mgOVA溶解于200μL

PBS后灌胃6次（间隔3d）

［42］

BALB/c

6～8周龄

OVA

10μgOVA+1mg氢氧化铝佐剂溶解于200μL生理盐水后皮下注射2次（间隔2周）

20mgBLG与10μg霍乱毒素混合后灌胃3次（间隔1周）

10μgOVA与1mg氢氧化铝佐剂混合后腹腔注射2次（间隔2周）

50μgOVA与1mg氢氧化铝佐剂混合后腹腔注射2次（间隔2周）

饮食中加入14%OVA，持续2周

［43］

BALB/c

6～8周龄

BLG21d后100mgBLG灌胃［44］

BALB/c

6～7周龄

OVA

80mgOVA溶解于500μL生理盐水后灌胃2次（间隔4d）

50mgOVA溶解于250μLPBS后灌胃1次

［45］

BALB/c

4～12周龄

注：BLG：β－乳球蛋白。Note．BLG，β-lactoglobulin．

OVA［46］

中国比较医学杂志2020年2月第30卷第2期ChinJCompMed，February2020，Vol．30，No．2

133

模型寻找过敏性疾病的潜在治疗靶点仍是当前研

究的热点。此外，

随着高通量测序的使用成本逐步下降，使得非编码ＲNA研究的不断深入，又为过敏

性疾病的深入研究提供了有力的工具和理论基础。目前已知，外泌体广泛存在于细胞及体液中，其可

携带多种蛋白质、mＲNA、非编码ＲNA以及脂质等

物质，作为细胞－细胞间信息传递系统而参与到机体免疫应答、抗原呈递、细胞迁移、分化等生物学现象中。尽管外泌体在肿瘤学、遗传学中已广泛研究，但其在过敏性疾病研究中还需要进一步深入，如能深入挖掘过敏性疾病中外泌体与非编码ＲNA、外泌体与蛋白组学的互相关系，外泌体与不同分子之间的直接交互作用导致分子拓扑结构改变对于疾病的影响，则可能对过敏性疾病的治疗提供新的思路和靶点。

参考文献：

1］LeungDYM．Themicrobiomeandallergicdiseases：astruggle

betweengoodandbadmicrobes［J］．AnnAllergyAsthmaImmunol，2019，122（3）：231－232．

2］ＲectoMST，GenuinoMLG，CastorMAＲ，etal．Dietaryprimary

preventionofallergicdiseasesinchildren：

thePhilippine

guidelines［J］．AsiaPacAllergy，2017，7（2）：102－114．

3］BreitenederH，DiamantZ，EiweggerT，etal．Futureresearch

trendsinunderstandingthemechanismsunderlyingallergicdiseasesforimprovedpatientcare［J］．Allergy，2019，74（12）：2293－2311．

4］BieloryL，SchoenbergD．Emergingtherapeuticsforocular

surfacedisease［J］．CurrAllergyAsthmaＲep，2019，19（3）：16．

5］YangY，YinX，YiJ，etal．MiＲ-146aoverexpressioneffectively

improvesexperimentalallergicconjunctivitisthroughregulatingCD4+CD25－Tcells［J］．BiomedPharmacother，2017，94：937－943．

6］KuoCH，CollinsAM，BoettnerDＲ，etal．ＲoleofCCL7intype

Ihypersensitivityreactionsinmurineexperimentalallergicconjunctivitis［J］．JImmunol，2017，198（2）：5－656．

7］ＲeyesNJ，ChenPW，NiederkornJY．Allergicconjunctivitis

rendersCD4（+）Tcellsresistanttotregulatorycellsandexacerbatescornealallograftrejection［J］．AmJTransplant，2013，13（5）：1181－1192．

8］CórdovaC，GutiérrezB，Martínez-GarcíaC，etal．Oleanolicacid

controlsallergicandinfla-mmatoryresponsesinexperimentalallergicconjunctivitis［J］．PLoSOne，2014，9（4）：e91282．

9］SunW，ShengY，ChenJ，etal．Down-regulationofmiＲ－146a

expressioninducesallergicconjunctivitisinmicebyincreasingTSLPlevel［J］．MedSciMonit，2015，21：2000－2007．

10］ZhangZD，DengYX，MaHX，etal．Thymicstromal

lymphopoietin-relatedallergicpathwayinpatientswithvernalkeratoconjunctivitis［

J］．Cornea，2019，38（3）：344－351．［11］KumarS，JeongY，AshrafMU，etal．Dendriticcell-mediated

Th2immunityandimmunedisorders［J］．IntJMolSci，20（9）：2159．

［12］BusfieldSJ，ComrackCA，YuG，etal．Identificationandgene

organizationofthreenovelmembersoftheIL-1familyonhumanchromosome2［J］．Genomics，2000，66（2）：213－216．

［13］ZhangL，ZhangJ，GaoP．Thepotentialofinterleukin-37asan

effectivetherapeuticagentinasthma［J］．ＲespirＲes，2017，18（1）：192．

［14］DinarelloCA，Nold-PetryC，NoldM，etal．Suppressionof

innateinflammationandimmunitybyinterleukin-37［J］．EurJImmunol，2016，46（5）：1067－1081．

［15］LiS，Amo-AparicioJ，NeffCP，etal．Ｒolefornuclear

interleukin-37inthesuppressionofinnateimmunity［J］．ProcNatlAcadSciUSA，2019，116（10）：4456－4461．

［16］LiS，NeffCP，BarberK，etal．ExtracellularformsofIL-37

inhibitinnateinflammationinvitroandinvivobutrequiretheIL-1familydecoyreceptorIL-1Ｒ8［J］．ProcNatlAcadSciUSA，2015，112（8）：2497－2502．

［17］IrvinCG，BatesJH．Measuringthelungfunctioninthemurine：

thechallengeofsize［J］．ＲespirＲes，2003，4（1）：4．

［18］任佳羽，杨贵方，胡松岩，等．越婢加半夏汤降低过敏性哮喘

小鼠的血清IgE和升高肺组织中SOD的活力［J］．中国比较医学杂志，2015，25（9）：18－21，

87．［19］VerheijdenKA，WillemsenLE，BraberS，etal．The

developmentofallergicinflammationinamurinehousedustmiteasthmamodelissuppressedbysynbioticmixturesofnon-digestibleoligosaccharidesandBifidobacteriumbreveM-16V［J］．EurJNutr，2016，55（3）：1141－1151．

［20］高琴琴，丁子桐，李友林，等．不同剂量卵蛋白诱发BALB/c

小鼠支气管哮喘模型的比较［J］．中国比较医学杂志，2019，29（4）：52－57．

［21］FujiiU，MiyaharaN，TaniguchiA，etal．EffectofaretinoidX

receptor

partial

agonist

on

airway

inflammation

and

hyperresponsivenessinamurinemodelofasthma［J］．ＲespirＲes，2017，18（1）：23．

［22］CruzFF，BorgZD，GoodwinM，etal．CD11b+andSca-1+cells

exertthemainbeneficialeffectsofsystemicallyadministeredbonemarrow-derivedmononuclearcellsinamurinemodelofmixedTh2/Th17allergicairwayinflammation［J］．StemCellsTranslMed，2016，5（4）：488－499．

［23］ChatkinJM，Zani-SilvaL，FerreiraI，etal．Cannabis-associated

asthmaandallergies［J］．ClinＲevAllergyImmunol，2019，56（2）：196－206．

［24］ParkS，BaekH，JungKH，etal．BeevenomphospholipaseA2

suppressesallergicairwayinflammationinanovalbumin-inducedasthmamodelthroughtheinductionofregulatoryTcells［J］．ImmunInflammDis，2015，3（4）：386－397．

［25］LundingL，WeberingS，VockC，etal．IL-37requiresIL-18

［［［［［［［［［［134

中国比较医学杂志2020年2月第30卷第2期ChinJCompMed，February2020，Vol．30，No．2

Ｒalphaand

SIGIＲＲ/IL-1Ｒ8to

diminish

allergic

airway

inflammationinmice［

J］．Allergy，2015，70（4）：366－373．［26］Nold-PetryCA，LoCY，ＲudloffI，etal．IL-37requiresthe

receptorsIL-18ＲalphaandIL-1Ｒ8（SIGIＲＲ）tocarryoutitsmultifacetedanti-inflammatoryprogramuponinnatesignaltransduction［J］．NatImmunol，2015，16（4）：354－365．

［27］LvJ，XiongY，LiW，etal．IL-37inhibitsIL-4/IL-13-induced

CCL11productionandlungeosinophiliainmurineallergicasthma［J］．Allergy，2018，73（8）：12－1652．

［28］ＲobuffoI，ToniatoE，TettamantiL，etal．Mastcellininnate

immunitymediatedbyproinflammatoryandantiinflammatoryIL-1familymembers［J］．JBiolＲegulHomeostAgents，2017，31（4）：837－842．

［29］BorokJ，MatizC，GoldenbergA，etal．Contactdermatitisin

atopicdermatitischildren-past，presentandfuture［J］．ClinＲevAllergyImmunol，2019，56（1）：86－98．

［30］KikuchiS，YanabaK，NobeyamaY，etal．Suppressiveeffectsof

mesenchymalstemcellsinadiposetissueonallergiccontactdermatitis［J］．AnnDermatol，2017，29（4）：391－399．

［31］沈琪，王梅，康金森．沙棘油对小鼠变应性接触性皮炎的治疗

作用［J］．中国比较医学杂志，2017，27（11）：50－55．

［32］ShigematsuH，KumagaiK，KobayashiH，etal．Accumulationof

metal-specificTcellsininflamedskininanovelmurinemodelofchromium-inducedallergiccontactdermatitis［J］．PLoSOne，2014，9（1）：e85983．

［33］HuYE，DaiSF，LiuY，etal．Studyonthetherapeutic

mechanismsofpseudolaricacidinmicewithallergiccontactdermatitis［J］．AsianPacJTropMed，2016，9（7）：668－671．

［34］OstrowskiA，NordmeyerD，MundhenkL，etal．AHAPS-functionalizedsilicananoparticlesdonotmodulateallergiccontactdermatitisinmice［

J］．NanoscaleＲesLett，2014，9（1）：524．［35］KissenpfennigA，HenriS，DuboisB，etal．Dynamicsand

functionoflangerhanscellsinvivo：dermaldendriticcellscolonizelymphnodeareasdistinctfromslowermigratinglangerhanscells［J］．Immunity，2005，22（5）：3－654．

［36］WangL，BurschLS，KissenpfennigA，etal．Langerinexpressing

cellspromoteskinimmuneresponsesunderdefinedconditions［J］．JImmunol，2008，180（7）：4722－4727．

［37］EdelsonBT，KCW，JuangＲ，etal．PeripheralCD103+

dendriticcellsformaunifiedsubsetdevelopmentallyrelatedtoCD8alpha+conventionaldendriticcells［J］．JExpMed，2010，207（4）：823－836．

［38］MuehleisenB，GalloＲL．VitaminDinallergicdisease：shedding

lightonacomplexproblem［J］．JAllergyClinImmunol，2013，131（2）：324－329．

［39］HewisonM．VitaminDandtheimmunesystem：newperspectives

onanoldtheme［J］．ＲheumDisClinNorthAm，2012，38（1）：125－139．

［40］MalleyＲC，MullerHK，NorvalM，etal．DietaryvitaminDalters

theresponseoftheskintoUVB-irradiationdependingonthegeneticbackgroundofthemice［J］．PhotochemPhotobiolSci，2013，12（3）：536－545．

［41］MeyerＲ，FoxAT，ChebarLozinskyA，etal．Non-IgE-mediated

gastrointestinalallergies-DotheyhaveaplaceinanewmodeloftheAllergicMarch［J］．PediatrAllergyImmunol，2019，30（2）：149－158．

［42］Castillo-CourtadeL，HanS，LeeS，etal．Attenuationoffood

allergy

symptoms

following

treatment

with

human

milk

oligosaccharidesinamousemodel［J］．Allergy，2015，70（9）：1091－1102．

［43］BatistaNV，PereiraＲV，NovielloML，etal．Prolongedingestion

ofovalbumindietbysensitizedmiceimprovesthemetabolicconsequencesinducedbyexperimentalfoodallergy［J］．ClinExpImmunol，2014，178（3）：416－427．

［44］LiuMY，YangZY，DaiWK，etal．Protectiveeffectof

BifidobacteriuminfantisCGMCC313-2onovalbumin-inducedairwayasthmaandβ-lactoglobulin-inducedintestinalfoodallergymousemodels［J］．WorldJGastroenterol，2017，23（12）：2149－2158．

［45］TanabeK，KitagawaE，WadaM，etal．Antigenexposureinthe

latelightperiodinducesseveresymptomsoffoodallergyinanOVA-allergicmousemodel［

J］．SciＲep，2015，5：14424．［46］KinneySＲ，CarlsonL，Ser-DolanskyJ，etal．Curcumin

ingestion

inhibits

mastocytosis

and

suppresses

intestinal

anaphylaxisinamurinemodeloffoodallergy［J］．PLoSOne，2015，10（7）：e0132467．

［47］LiottaF，FrosaliF，QuerciV，etal．Humanimmaturemyeloid

dendriticcellstriggeraTH2-polarizingprogramviaJaggeD-1/Notchinteraction［J］．JAllergyClinImmunol，2008，121（4）：1000－1005．

［48］SaumaD，ＲamirezA，AlvarezK，etal．Notchsignalling

regulatescytokineproductionbyCD8+andCD4+Tcells［J］．ScandJImmunol，2012，75（4）：3－400．

［49］JiangS，HanS，ChenJ，etal．Inhibitioneffectofbluntingnotch

signalingonfoodallergythroughimprovingTH1/TH2balanceinmice［J］．AnnAllergyAsthmaImmunol，2017，118（1）：94－102．

〔收稿日期〕2019－05－17